Ацетилхолин: где в нейронах, как действует, лекарства

Краткий список нейромедиаторных систем головного мозга

В центральной нервной системе нейромедиаторы классифицируются по химической структуре

Ацетилхолин как молекула

С точки зрения химии, ацетилхолин — это сложный эфир, образованный остатками холина и уксусной кислоты [2].

Рис. 1. Ацетилхолин образуется из уксусной кислоты и холина под действием фермента холинацетилтрансферазы. А фермент АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗА разрушает его (имеет большое клиническое значение, поэтому выделен на изображении). Изображение Пульсарбонус Здоровый блог

Его можно сравнить с крошечным «переключателем»: небольшая положительно заряженная молекула (за счет азота N⁺) действует как курьер для передачи сигнала между нервными клетками.

Сам ацетилхолин производится прямо в пресинаптических окончаниях из холина и уксусной кислоты. Синтез осуществляется ферментом холинацетилтрансферазой [2].

Холин — незаменимое питательное вещество (витаминоподобное соединение, иногда называемое витамином B4). Организм использует его для синтеза ацетилхолина и построения клеточных мембран. Организм (в т.ч. нейроны) не может синтезировать холин самостоятельно, поэтому он должен поступать с пищей (яйца, печень, мясо, рыба) и доставляться в головной мозг кровотоком [2].

Рис. 2. Продукты, содержащие холин: наиболее богаты им яйца, печень (и другие субпродукты - почки), мясо, рыба. Также содержится в растительных продуктах: соя, орехи (арахис, миндаль), семена, цельнозерновые продукты и некоторые овощи (цветная капуста). В продуктах животного происхождения он содержится в виде жирорастворимого фосфатидилхолина - хорошо усваивается. В растениях в свободной форме и как фосфатидилхолин - усваивается хуже. Изображение сгенерировано ИИ iStock для Здорового блога.

Локализация и синтез ацетилхолина

Основные скопления холинергических нейронов находятся в двух областях мозга:

• Базальный передний мозг — «командный пункт», который рассылает аксоны по всей коре и гиппокампу, управляя вниманием, памятью и уровнем бодрствования [2]. Ключевое ядро — базальное ядро Мейнерта (nucleus basalis of Meynert) [2]. На рис. 2 это передняя часть мозга
• Ствол мозга — в так называемом педункулопонтинном ядре [2]. На рис. 2 это нижняя часть (из "голубого пятна")

Рис. 2. Холинергические пути в головном мозге (пути, где сигнал передается через ацетилхолин). Это пути, по которым развивается нарушение памяти и других высших функций, а также субстрат действия лекарственных препаратов.

Механизм действия ацетилхолина в синапсе.

Что такое синапс

Рис. 3. Синапс.

Синапс - это специализированная структура, которая обеспечивает передачу сигнала от одной нервной клетки к другой (или от нейрона к другой клетке, например, мышечной или железистой.

Основные элементы синапса

- Пресинаптическое окончание — кончик аксона (отростка) передающей клетки.

- Синаптическая щель — узкое пространство между клетками (обычно 20–40 нм).

- Постсинаптическая мембрана — участок мембраны принимающей клетки, на котором расположены рецепторы.

Как работает синапс

1. В пресинаптическом окончании находятся синаптические пузырьки с нейромедиатором (например, ацетилхолином или глутаматом).

2. Когда нервный импульс доходит до окончания, пузырьки сливаются с мембраной, и нейромедиатор выбрасывается в синаптическую щель.

3. Молекулы нейромедиатора связываются с рецепторами на постсинаптической мембране.

4. Это вызывает изменение состояния принимающей клетки: она может возбудиться, затормозиться или запустить внутренний сигнальный каскад.

Типы синапсов

- Химические — передача сигнала через нейромедиатор (самый распространённый тип в нервной системе человека).

- Электрические — клетки соединены специальными каналами (щелевыми контактами), и сигнал передаётся напрямую электрическим током (быстрее, но встречается реже). Они есть в сердце, кишечнике и в отделах мозга, отвечающих за память.

Таким образом, синапс — это ключевой элемент, благодаря которому нервная система может обрабатывать информацию, обучаться и запоминать.

Поступление ацетилхолина в синаптическую щель и взаимодействие с рецепторами

Для начала предлагаем посмотреть пример - как ботулотоксин блокирует высвобождение ацетилхолина.

Рис. 4. Именно так выглядит действие ботулотоксина при отравлении, например, зараженными маринованными грибами. И это действие используется в косметологии - так расслабляются-парализуются мимические мышцы. Но это свойство используется и в неврологии при лечении тяжелых спазмов (после травмы, после инсульта) и при лечении мигрени.

Процесс работы ацетилхолина [2]:

1. Синтез и упаковка: ацетилхолин синтезируется в пресинаптическом нейроне и упаковывается в пузырьки с помощью везикулярного транспортера ацетилхолина.

2. Высвобождение ацетилхолина: при поступлении нервного импульса ионы кальция (Ca²⁺) запускают слияние пузырьков с мембраной, и ацетилхолин выбрасывается в синаптическую щель.

3. Связывание ацетилхолина с рецепторами: молекулы диффундируют через щель и связываются с рецепторами на постсинаптической мембране. Существует два основных типа рецепторов:

• Никотиновые рецепторы — ионотропные (рецепторы-каналоформеры), открывают ионный канал, вызывая быструю деполяризацию [2]. Названы так потому, что их избирательно активирует никотин — алкалоид, содержащийся в табаке.
• Мускариновые рецепторы — метаботропные, связанные с G-белком, запускают медленные и длительные каскады [2]. Получили своё название потому, что их избирательно активирует мускарин — токсин, выделенный из некоторых грибов (например, мухомора).

Мускариновые и никотиновые рецепторы могут действовать синергично, особенно в рабочей памяти и внимании [4].

Рис. 5. Шуточное изображение психоактивных растений (табак и мухомор, если кто не узнал), чтобы немного разнообразить биохимические и медицинские данные. Сгенерировано iStock для Здорового блога Пульсарбонус.

4. Инактивация: после передачи сигнала ацетилхолин быстро расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой (запомните её - это основа действия некоторых лекарств и отравляющих веществ) на холин и ацетат [2].

Роль ацетилхолина в физиологии

Периферическая нервная система

Нервно-мышечная передача: ацетилхолин выделяется из двигательного нейрона, связывается с никотиновыми рецепторами на мышечном волокне, вызывая сокращение мышц.

Вегетативная нервная система:

- Симпатическая: ацетилхолин — медиатор во всех вегетативных ганглиях; здесь он действует как промежуточный курьер, передавая сигнал от нерва к нерву (далее сигнал идет ко всем внутренним органам - сердце, желудочно-кишечный тракт и другие). Также выделяется постганглионарными волокнами, иннервирующими потовые железы (на этом основано применение ботулотоксина в косметологии для подавления потовых желез).

- Парасимпатическая: основной нейромедиатор пре- и постганглионарных волокон; обеспечивает замедление сердца, стимуляцию пищеварения, слюноотделение, сужение зрачков, мочеиспускание и дефекацию.

Центральная нервная система

В мозге ацетилхолин выступает как нейромодулятор, настраивающий нейронные сети:

• Память и обучение: холинергические нейроны базального переднего мозга проецируются в гиппокамп и кору, регулируя кодирование и консолидацию памяти.
• Внимание и бодрствование: высокий уровень ацетилхолина способствует концентрации на сенсорных стимулах.
• Сон и консолидация памяти: во время медленноволнового сна уровень ацетилхолина снижается.
• Двигательный контроль: участие через базальные ганглии.

Ацетилхолин вне нервной ткани

Обнаружен в других тканях, где регулирует митоз (деление), дифференцировку, секрецию и иммунные реакции. Секретируется, например, T-лимфоцитами (иммунные клетки).

История открытия ацетилхолина и связанных с ним лекарств

Открытие ацетилхолина.

Впервые синтезирован в 1867 году, но физиологическое значение оставалось неясным. В 1913 году выделен природный ацетилхолин из спорыньи [7]. В 1921 году доказана химическая передача нервного импульса с определенным веществом [6]. Позже было установлено, что это ацетилхолин. В 1936 году авторы этих исследований получили Нобелевскую премию [7].

Первые лекарства

Атропин — первый антагонист мускариновых рецепторов — выделен из красавки в 1833 году [10]. Физостигмин — первый ингибитор холинэстеразы — выделен из калабарского боба в 1864 году [10]; с 1877 года применяется для лечения глаукомы [8]. Неостигмин внедрён в 1931 году [4] в 1934 году впервые применен для лечения миастении гравис (тяжелое аутоиммунное заболевание, при котором нарушается взаимодействие нервов и мышц [9].

Рис. 6. Атропа белладонна - красавка. Изображение взято на сайте Artflora.

Ингибиторы холинэстеразы при болезни Альцгеймера. В 1990-х одобрены донепезил (1996), ривастигмин (1997), галантамин (2001) — для симптоматического лечения лёгкой и умеренной стадии [5].

Болезни, связанные с ацетилхолином

Он участвует во многих процессах, но можно выделить ряд заболеваний, при которых проблемы с ацетилхолином играют ведущую роль в патогенезе.

Заболевания, связанные с недостатком ацетилхолина

При этих состояниях передача сигнала ослабевает из-за потери нейронов, разрушения рецепторов или нарушения высвобождения нейромедиатора.

Болезнь Альцгеймера

Это нейродегенеративное заболевание, при котором происходит прогрессирующая гибель холинергических нейронов в базальном переднем мозге. Это ведет к снижению синтеза ацетилхолина и, как следствие, к когнитивному снижению, особенно страдает память.

Миастения гравис

Аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система вырабатывает антитела, атакующие никотиновые ацетилхолиновые рецепторы на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения. Это приводит к быстрой утомляемости и слабости скелетных мышц.

Миастенический синдром Ламберта-Итона

Редкое аутоиммунное нарушение, при котором антитела атакуют потенциал-зависимые кальциевые каналы на пресинаптическом окончании. Это нарушает высвобождение ацетилхолина, что также вызывает мышечную слабость.

Отравление ботулотоксином (ботулизм). Это не недостаток, а блокада поступления ацетилхолина в синаптическую щель (см. рис. 4). Этот токсин нарушает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний, что приводит к вялому параличу. В медицине это свойство используется для лечебных целей для устранения чрезмерного тонуса мышц.

Заболевания и состояния, связанные с избытком ацетилхолина

Эти состояния возникают из-за чрезмерной активации холинергических рецепторов, что приводит к «перевозбуждению» парасимпатической системы и мышц.

Холинергический криз

Опасное для жизни состояние, вызванное избытком ацетилхолина в синапсах. Причины включают передозировку ингибиторов холинэстеразы (препараты для лечения болезни Альцгеймера или миастении) или отравление фосфорорганическими соединениями (например, пестицидами или нервно-паралитическими газами, такими как зарин). Симптомы включают обильное слюнотечение, слезотечение, брадикардию, мышечные подергивания и паралич дыхательных мышц.

Историческая справка. Зарин, нервно-паралитический газ, изобретен в 1938 году в фашистской Германии. Он действует на нервную систему, блокируя фермент ацетилхолинэстеразу (см. рис. 1), отвечающий за разрушение ацетилхолина и «выключение» мышц и желёз. В результате они находятся в постоянном возбуждении, что приводит к истощению и остановке дыхания.

Другие состояния

Боковой амиотрофический склероз (БАС)

В спинном мозге и на нервно-мышечных соединениях снижается содержание везикулярного транспортера ацетилхолина и фермента холинацетилтрансферазы (фермент, который синтезирует из холина и уксусной кислоты ацетилхолин), что ведет к снижению синтеза и упаковки ацетилхолина. Это приводит к нарушению передачи сигнала от нерва к мышце и развитию мышечной слабости.

Болезнь Хантингтона

При болезни Хантингтона в головном мозге снижается экспрессия холинацетилтрансферазы (синтезирует ацетилхолин) и везикулярного транспортера ацетилхолина (белок, который упаковывает ацетилхолин в пузырьки для транспортировке по нервной клетке), что приводит к уменьшению высвобождения ацетилхолина и нарушению функции холинергических интернейронов. При этом сами холинергические нейроны долгое время не погибают — речь идет именно о функциональном дефекте холинергической передачи, а не о гибели клеток.

В основе обоих этих заболеваний лежит сочетание генетических и аутоиммунных механизмов.

Современная фармакология холинергической системы

Лекарства делятся на препараты прямого действия (агонисты/антагонисты рецепторов - прямо воздействуют на рецепторы) и непрямого (ингибиторы холинэстеразы - блокируют фермент синтеза ацетилхолина) [5].

Ингибиторы холинэстеразы (непрямые холиномиметики)

Блокируют фермент АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗУ (см. рис. 1), накапливая ацетилхолин в синапсе [5].

• При болезни Альцгеймера: донепезил (обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы), ривастигмин (двойной ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы), галантамин (основное действие - блокада фермента, но дополнительно еще модулирует никотиновые рецепторы - см. ниже) [5].
• При миастении гравис: пиридостигмин — не проникает через гематоэнцефалический барьер (т.е. в мозг), действует на периферии [5].

Антагонисты мускариновых рецепторов (антихолинергические средства)

• Атропин — расширяет зрачок, купирует брадикардию, антидот при отравлении фосфорорганикой [4].
• Скополамин — проникает в ЦНС, применяется при укачивании и послеоперационной тошноте [4] (см. ниже группа по клиническому значению)

Побочные эффекты: тахикардия, сухость во рту, расширение зрачков, задержка мочи, запор [5].

Прямые агонисты мускариновых рецепторов

• Пилокарпин — при глаукоме и ксеростомии [5].
• Бетанехол — при задержке мочи и снижении моторики кишечника [5].
• Цевимелин — при ксеростомии [5].

Обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Эти препараты увеличивают количество ацетилхолина, поскольку блокируют фермент, который его разрушает.

• Физостигмин. Третичный амин. Это единственный клинически применяемый ингибитор ацетилхолинэстеразы, который проникает через гематоэнцефалический барьер и действует на центральную нервную систему (благодаря липофильности). Его основное современное показание — лечение центрального антихолинергического синдрома (делирий, галлюцинации), вызванного передозировкой атропина, скополамина или другими препаратами.
• Неостигмин. Четвертичный амин. В отличие от физостигмина, неостигмин не проникает через гематоэнцефалический барьер и действует преимущественно на периферии — в нервно-мышечных соединениях и вегетативных ганглиях. Его основные показания — снятие остаточной недеполяризующей мышечной релаксации после операции, а также симптоматическое лечение миастении гравис.

Препараты от укачивания

Средства от укачивания ( motion sickness) — это ещё одна группа препаратов по клиническому значению, напрямую влияющих на ацетилхолиновую систему. Их действие основано на блокировании мускариновых рецепторов в центральной нервной системе, прежде всего в вестибулярных ядрах и рвотном центре.

Основные представители:

Скополамин (гиосцин) — самый эффективный препарат для профилактики укачивания. Это неселективный конкурентный антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина. Благодаря высокой липофильности он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и подавляет холинергическую передачу в вестибулярной системе. Применяется в виде трансдермального пластыря (наклеивается за ухо за несколько часов до поездки) или таблеток.

Дименгидринат — безрецептурный препарат, который сочетает антигистаминное действие с антихолинергическим (блокада мускариновых рецепторов). Выпускается в таблетках и жевательных таблетках, принимается за 30–60 минут до поездки.

Прометазин — производное фенотиазина с выраженными антихолинергическими и седативными свойствами. Применяется при укачивании, но из-за сильной сонливости чаще используется в стационарных условиях.

Циклизин — антигистаминный препарат с антихолинергической активностью, применяется при тошноте и рвоте, связанных с укачиванием.

Побочные эффекты этих препаратов — прямое следствие блокады мускариновых рецепторов: сухость во рту, сонливость, затуманенное зрение, запор, задержка мочи, тахикардия. Из-за выраженной сонливости скополамин и прометазин не рекомендуется принимать при управлении транспортным средством.

Побочные эффекты средств, влияющих на ацетилхолин

Разберем их в виде исторической справки.

Атропин и скополамин: от «мазей ведьм» до антихолинергического синдрома

Алкалоиды красавки и белены (с их блокаторами мускариновых рецепторов) с древности использовали в «мазях ведьм», вызывавших галлюцинации. Их побочные эффекты — сухость во рту, расширение зрачков, тахикардия, спутанность сознания — сегодня называют антихолинергическим синдромом. Скополамин особенно славился как яд и «сыворотка правды».

Физостигмин и неостигмин: первые ингибиторы АХЭ

Физостигмин (1864) применяли при глаукоме, но он вызывал боль в глазу и спазм аккомодации.

Неостигмин (1931) казался безопаснее, но давал мускариновые эффекты: брадикардию, слюнотечение, спазмы в животе, диарею. Для их купирования приходилось использовать атропин. Сейчас используется редко только при отравлениях антихолинергическими препаратами

Такрин и современные препараты при болезни Альцгеймера

Такрин (1993) — первый ингибитор ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера. Он вызывал тошноту, диарею, судороги и гепатотоксичность, из-за чего был снят с производства. Современные препараты (донепезил, ривастигмин, галантамин) переносятся лучше, но сохраняют класс-эффекты: тошнота (до 38%), рвота, брадикардия, потеря аппетита.

Ксаномелин — агонист M1/M4 рецепторов *, улучшал когнитивные и поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера, но не зарегистрирован из-за побочных эффектов [2]. Исследуются положительные аллостерические модуляторы M1* [2].

*Всего существует пять подтипов мускариновых рецепторов (M1–M5), но в головном мозге преобладают именно M1, M2 и M4 — на них приходится основная часть мускариновых рецепторов ЦНС.

Итог

Побочные эффекты холинергических препаратов — прямое следствие их механизма действия. История показывает путь от смертельных ядов к лекарствам с управляемым профилем безопасности, но всё же баланс риск-польза показывает, что они спасают пациентов.

Заключение

Ацетилхолин — удивительная молекула, которая связывает воедино движение, память, внимание и работу внутренних органов. История его изучения от первых экспериментов до современных ингибиторов холинэстеразы — это пример того, как химия превращается в реальное спасение для миллионов людей.

Пусть эта маленькая, но такая важная молекула и дальше вдохновляет исследователей, а препараты на её основе приносят облегчение и надежду тем, кто в них нуждается.

Спасибо, что были с нами в этом путешествии по миру холинергической системы!

Источники

1. Обзор нейромедиаторных систем и их роли в патологии болезни Альцгеймера (обобщённые данные из рецензируемых обзоров Current Neuropharmacology, Nature Reviews Neuroscience).

2. Ferreira-Vieira T.H. et al. Alzheimer's disease: Targeting the Cholinergic System // Current Neuropharmacology.

3. Hampel H. et al. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer's disease // Brain.

4. Picciotto M.R. et al. Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior // Neuron. 2012.

5. Cholinergic Medications // NCBI Continuing Education Activity.

6. Tansey E.M. Henry Dale and the discovery of acetylcholine // C. R. Biologies.

7. Katz N.K. et al. The history of acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of myasthenia gravis // Neuropharmacology.

8. Клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» / одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ. — М., 2024.

9. Клинические рекомендации «Миастения» / одобрены Научно-практическим Советом Минздрава России. — М., 2025.

10. Клинические рекомендации «Периоперационное ведение пациентов с нервно-мышечными заболеваниями» / Минздрав России. — М., 2023.

11. Приказ Минздрава России от 01.02.2023 № 36н «Об утверждении перечня лекарственных препаратов и фармакотерапевтических групп лекарственных препаратов…». — М., 2023.

12. Номенклатура медицинских услуг (Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н, услуга A09.05.174 «Исследование активности ацетилхолинэстеразы»). — М., 2017.

13. Кутукова Н.А., Трулев А.С. и др. Дуалистический характер эффектов ацетилхолина в нейро-мастоцитарных взаимодействиях // Доклады Российской Академии Наук. Науки о жизни. — 2025. — Т. 525. — С. 672–676.

14. Сизонов В.А., Дмитриева Л.Е. Нарушения ритма сердца, вызванные инъекцией ингибитора холинэстеразы эзерина в раннем онтогенезе крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2018. — Т. 165, № 1. — С. 52–56.

15. Кузнецов С.В., Сизонов В.А., Дмитриева Л.Е. Участие модулирующих ритмов декасекундного диапазона в межсистемных корреляционных взаимодействиях в раннем онтогенезе крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2023. — Т. 175, № 6. — С. 670–676.

16. Сизонов В.А., Дмитриева Л.Е., Кузнецов С.В. Сомато-висцеральные межсистемные взаимодействия у новорожденных крысят на фоне депрессии моторной активности // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. — 2015. — Т. 51, № 4. — С. 290–298.

17. Силькис И.Г. Возможные механизмы комплексного влияния ацетилхолина на тета-активность, обучение и память // Нейрохимия. — 2023. — Т. 40, № 2. — С. 101–118.

18. Махаева Г.Ф., Рудакова Е.В. и др. Мультифункциональные ингибиторы холинэстераз для терапии болезни Альцгеймера (обзор) // Russian Chemical Bulletin. — 2025. — № 8.

19. Исследование новых конъюгатов такрина и амиридина // ChemMedChem. — 2025. (Работа сотрудников Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и Института физиологически активных веществ ФИЦ проблем химической физики и медицинской химии РАН).

20. Лысенков С.П., Муженя Д.В. Роль ацетилхолиновой системы и ее компонентов в формировании постковидных синдромов (обзор) // Journal of Medical and Biological Research. — 2023.

21. Иванова Г.Т. и др. Ацетилхолин-опосредованные эффекты в предсердном миокарде низших позвоночных // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2023. — Т. 109, № 1. — С. 61–74.

22. Холинергическая модуляция секреции ацетилхолина в нервно-мышечном соединении // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2021. — Т. 107, № 4–5. — С. 458–473.

23. Стельмашук Е.В., Исаев Н.К., Генрихс Е.Е. и др. Влияние модуляции активности Na+/K+-АТФазы на… // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2018. — Т. 12, № 4.

25. Миопротективное действие неквантового ацетилхолина // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2022. (Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда № 19-15-00329).