Мигрень: пример целенаправленного изобретения лекарств

Мигрень - особая головная боль

Мигрень — почему этот враг менее управляем, чем вы думаете - в этой статье мы с экспертом подробно разобрали отличие мигрени от "обычной" головной боли ("Головная боль напряжения"). А также симптоматику и социальное бремя (и личное финансовое/трудовое бремя для пациента).

Кратко напомним [1]:

• Мигрень – это особая форма головной боли, проявляющаяся приступами пульсирующей односторонней боли, продолжительностью 4 - 72 часа, которая сопровождается повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и/или рвотой.
• Взрослые женщины болеют в 2,5 – 3 раза чаще, чем мужчины.
• В возрасте 35 - 45 лет частота и интенсивность мигренозных приступов достигает максимума.
• Мигрень в мире занимает второе место как причина временной нетрудоспособности.

Патогенез мигрени - особый белок КГРП

Мигрень – это нейро-сосудистое заболевание [1]. Его основа – периодическое развитие воспаления мозговых сосудов, в первую очередь, сосудов твердой мозговой оболочки (ТМО).

При мигрени повышена возбудимость нервных клеток коры головного мозга и тройнично-сосудистой системы. Это функциональная система, объединяющая структуры тройничного нерва и сосуды мозговых оболочек. А сам тройничный нерв отвечает за чувствительность лица и ротовой полости.

Рис. 1. Тройничный нерв - это он является базой для развития приступа мигрени. Часть его нервов идет к мозговым оболочкам. Изображение iStock, правообладатель DrWD40.

Под воздействием триггеров активируется узел тройничного нерва (на рис. 1 это мощный узер в центре), и это сопровождается выбросом болевых молекул. Среди них есть одна особенно важная – КГРП (CGRP), это кальцитонин-ген-родственный пептид. Запомните её, потому что именно вокруг неё строится современное профилактическое лечение мигрени.

КГРП похож на гормон кальцитонин (из щитовидной железы), отсюда и название. Это мощное сосудорасширяющее вещество со способностью передавать болевой сигнал.

Рис. 2. КГРП (CGRP) - кальцитонин-ген-родственный пептид соединяется со своим специфическим рецептором. Изображение iStock, правообладатель selvanegra.

При стимуляции тройничного нерва (под действием триггеров мигрени) КГРП высвобождается из его нервных волокон, которые идут вдоль артерий мозговых оболочек, мозговых артерий (в узле тройничного нерва почти половина нейронов обладают реактивностью к КГРП).

КГРП с другими активными веществами вызывает расширение сосудов и воспаление (самое настоящее – как при инфекции), что приводит к активации болевых рецепторов в стенке сосудов мозговых оболочек. Постоянная гипервозбудимость тройнично-сосудистой системы и истощение противоболевой системы постепенно приводят к формированию повышенной чувствительности болевых структур.

Так пациент получает пульсирующую головную боль. Ряд авторов считают наличие КГРП достаточным фактором для развития мигрени.

Хроническая мигрень

Хроническая мигрень (ХМ) – тяжелая форма с частой головной болью (15 и более в месяц), большой продолжительностью и интенсивностью приступов [1]. Пациенту это существенно снижает качество жизни и приводит к нарушению адаптации:

• 59% пациентов отмечают, что мигрень не позволяет им участвовать в досуге так, как раньше.
• Могут развиваться:

- депрессия,

- тревожные расстройства,

- нарушения сна.

Стресс, депрессия, сопровождающие хроническую мигрень, и избыток обезболивающих и кофеин являются факторами риска развития приступов.

Рекомендуются три подхода к лечению мигрени:

• поведенческая терапия,
• купирование приступов ГБ,
• профилактическое лечение.

Сегодня мы разберем именно профилактическую терапию - новые лекарства, которые действуют на КГРП.

Профилактическая терапия мигрени

Важно: все лекарственные препараты назначает только врач.

Посмотрим инновации в лечении мигрени – с исторического и биохимического ракурса. Открытие КГРП в 1982–1983 годах и окончательное подтверждение его роли в мигрени в 1990 году запустило целенаправленный поиск его блокаторов, который занял почти 40 лет. Этот поиск привёл к созданию на сегодняшний момент двух классов препаратов:

• Биологические препараты – моноклональные антитела (связывают КГРП или его рецептор),
• Малые (обычные) молекулы – гепанты (блокаторы рецептора).

Открытие КГРП

• 1982–1983: КГРП (CGRP, кальцитонин-ген-родственный пептид) впервые описан как нейропептид из 37 аминокислот (для сравнения - в яичном белке овальбумине 385 аминокислот). КГРП - "родственник" кальцитонина (гормон щитовидной железы, отвечающий за обмен кальция).
• 1983–1984: КГРП обнаружен в чувствительных волокнах тройничного нерва, иннервирующих мозговые артерии. Продемонстрирована его способность как мощного сосудорасширяющего вещества.
• 1985: Впервые высказана гипотеза, что КГРП может играть «значительную роль в регуляции мозгового кровотока и патогенезе мигрени».
• 1990: Ключевое исследование показывает, что во время приступа мигрени в черепном венозном оттоке повышается уровень именно КГРП (только его, а не других нейропептидов). В том же году другие исследователи подтвердили эти данные.
• 2001: Показано, что триптаны (препараты, применяемые при приступе мигрени), эффективно купирующие приступ, нормализуют повышенный уровень КГРП. Это окончательно утвердило КГРП как центральную мишень в лечении мигрени.

Конечно же, ученые постоянно искали химические соединения, способные влиять на КГРП.

Моноклональные антитела (МАТ)

Что такое МАТ?

Это биологические препараты - белки. Моноклональные антитела (МАТ) — это класс лекарств, которые представляют собой искусственно созданные аналоги антител (защитных белков) человека (как, например, к вирусам). Это «умные» белковые молекулы, которые учат иммунную систему или сами точечно атакуют строго определенную мишень в организме, будь то раковая клетка, вирус или «болевой» белок.

Рис. 3. МАТ специфично атакуют определенный вирус или рецептор, или белок (например, КГРП или его рецептор).

Технология получения МАТ была разработана в 1975 году. В основе метода получение гибридной клетки, которая может бесконечно делиться и и её клоны будут производить чистые, одинаковые (моноклональные) антитела.

Основная суть МАТ — высокая специфичность. Каждое антитело настроено на одну-единственную мишень.

МАТ — это крупные белковые молекулы, они не могут приниматься в виде таблеток: их вводят парентерально.

В целом, МАТ считаются хорошо переносимыми препаратами. Однако возможны инфузионные реакции (озноб, сыпь, повышение температуры во время введения), а в редких случаях — аллергические реакции. Также есть риск, что организм со временем начнет вырабатывать антитела против самого лекарства, снижая его эффективность (антилекарственные антитела, как к вирусам – ведь МАТ являются белками).

История МАТ при мигрени

• 2010-е: началась разработка полностью человеческих моноклональных антител, направленных либо против самого КГРП (галканезумаб, фреманезумаб, эптинезумаб), либо против его рецептора (эренумаб).
• 2018: эренумаб становится первым в мире одобренным препаратом из группы анти-CGRP-антител (FDA, май 2018).
• В России: Эренумаб и фреманезумаб зарегистрированы и входят в клинические рекомендации как препараты первого выбора для профилактики мигрени.

Преимущество МАТ - длительный период полувыведения (месяцы), что позволяет вводить их 1 раз (или реже) в месяц для профилактики мигрени.

Гепанты - обычные молекулы

Гепанты - это блокаторы рецептора КГРП в виде обычного лекарства (не белковые).

Название «гепант»

Термин «гепант» (gepant) — присвоен ВОЗ для обозначения класса антагонистов рецептора КГРП (CGRP). Он образован от фрагментов полного названия:

• G — от Gene (речь идёт о гене кальцитонина, Calcitonin Gene-Related Peptide)
• epant — от peptide / antagonist (пептидный антагонист)

Таким образом, «гепант» буквально означает «антагонист пептида, связанного с геном кальцитонина».

Поиск был тяжелым - как и всегда в фармацевтике:

• 1989: Сообщается о первом рецепторном антагонисте (вещество, включающее рецептор), состоящем из последних 30 аминокислот КГРП. Однако для клинического применения он не годился – быстро выводился из организма.
• 2004: Олцегепант (не стал лекарством) — первый непептидный антагонист (блокатор) рецептора КГРП. Показал эффективность при внутривенном введении у людей, купируя приступ мигрени. Это доказало принципиальную возможность блокировать КГРП-рецептор без сужения сосудов. Первое поколение гепантов показало гепатотоксичность при длительном приёме, что временно остановило их разработку в профилактических целях.
• Второе и третье поколение: Уброгепант, римегепант, атогепант, завегепант — преодолели эти ограничения и стали пригодны для перорального приёма.
• В 2024 году в России был зарегистрирован первый в России гепант для профилактики мигрени – атогепант. В таблетках.
• А в 2025 году в России зарегистрирован первый гепант для профилактики и купирования приступов мигрени – римегепант. В таблетках.

Резюме

История препаратов от мигрени – моноклональных антител и гепантов — это пример строго прицельной разработки:

• сначала фундаментальное открытие нейропептида (1982–1983),
• затем доказательство его причинной роли в мигрени (1985–1990),
• затем два десятилетия поиска малых молекул,
• выбор молекул, удовлетворяющих требованиям безопасности (например, преодоление гепатотоксичности)
• и, наконец, создание пероральных препаратов нового поколения.

Этот путь занял около 40 лет - чтобы дать пациентам с мигренью варианты для устранения и предотвращения боли.

Библиография

1. «Мигрень у взрослых». Клинические рекомендации РФ, 2024 год.
2. «Роль кальцитонин-ген-родственного пептида в патофизиологии мигрени», Романенко А.В. и соавт., Российский журнал боли. 2024;22(2):56-67. DOI: 10.17116/pain20242202156.
3. Ashina M, et al. Lancet 2021;397:1485−1495; 2. Steiner T, et al. The Journal of Headache and Pain 2020;21:137; 3. Martelletti P, et al. J Headache Pain 2018;19:115.
4. Эренумаб. Листок-вкладыш ЛП-№(014806)-(РГ-RU)-080526, дата регистрации 08.05.2026. ГРЛС (Государственный реестр лекарственных средств). https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5e3d5ba3-5459-4f76-bd54-411c8be79c24. Дата обращения 23.09.2026.
5. Фреманезумаб. Листок-вкладыш ЛП-№(006971)-(РГ-RU), дата регистрации 23.09. 2024. ГРЛС (Государственный реестр лекарственных средств). https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0691ac07-6af6-4977-bc3e-1f911c4da68e. Дата обращения 23.09.2026.
6. Атогепант. Листок-вкладыш – информация для пациента ЛП-№(006822)-(РГ-RU), дата регистрации 09.09.2024. ГРЛС (Государственный реестр лекарственных средств).https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=000b6d7b-85d2-441e-9b14-aceab6df7251. Дата обращения 23.09.2026.
7. Римегепант. Листок-вкладыш – информация для пациента ЛП-№(008633)-(ГП-RU), дата регистрации 29.04.2025. ГРЛС (Государственный реестр лекарственных средств). https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d19010dd-9fea-40b3-a642-dc518e683e74. Дата обращения 23.09.2026.