Вориконазол Канон табл. п.п.о. 200мг бл. N14 Канонфарма продакшн ЗАО

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе — почти белого цвета.

Дозировка 50 мг 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: Вориконазол 50 мг; Вспомогательные вещества: Крахмал кукурузный прежелатинизированный 30 мг, кроскармеллоза натрия 5,5 мг, маннитол 30 мг, магния стеарат 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая 23,5 мг; Пленочная оболочка: опадрай II белый 4 мг, в том числе: поливиниловый спирт 1,876 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 4000) 0,944 мг, тальк 0,696 мг, титана диоксид 0,484 мг. Дозировка 200 мг 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: Вориконазол 200 мг; Вспомогательные вещества: Крахмал кукурузный прежелатинизированный 81 мг, кроскармеллоза натрия 18 мг, маннитол 83 мг, магния стеарат 3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 65 мг; Пленочная оболочка: опадрай II белый 13 мг, в том числе: поливиниловый спирт 6,097 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 4000) 3,068 мг, тальк 2,262 мг, титана диоксид 1,573 мг.

36

При температуре не выше 25 °C, в упаковке производителя

J02AC03 вориконазол

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов.Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования – 14α-стерола, опосредованно через грибковый цитохром Р450,который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление – 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковыхклеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активностьвориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношенииизоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различныхферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.Положительнойсвязи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрациивориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтическихисследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях неизучалась.Фармакодинамическийи фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявилположительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови иотклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а такжезрительными нарушениями.In vitro вориконазолобладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношенииCandida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентныештаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект вотношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., и патогенных грибов, ставшихактуальными в последнее время, включая Scedosporium spp., или Fusarium spp.,которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.Клиническаяэффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола былапродемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С.tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С.inconspicua, С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum,S. prolificans и Fusarium spp.Другие грибковыеинфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полнымответом) включали в себя отдельные случаи инфекций, вызваны Alternaria spp.,Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei,Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp.,включая T. beigelii. Продемонстрирована активность вориконазола in vitroв отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolarisspp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммовподавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл. Выявленатакже активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp.и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Общаяхарактеристика – Фармакокинетическиепараметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальнойвариабельностью.Фармакокинетикавориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. Приповышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличениеплощади под кривой «концентрация-время» (AUCt). Увеличениепероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в суткиприводит к увеличению AUCt в среднем в 2,5 раза. Воздействиевориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг дляпациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола приприменении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы – 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействиесоответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4мг/кг.При приемевнутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаютсяк равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки всредних (но не насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесныеконцентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.Всасывание ираспределение – Вориконазолбыстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальная концентрацияв плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 ч после приема.Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторномприеме вориконазола с жирной пищей Сmax и AUCt снижаютсяна 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pHжелудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесномсостоянии составляет 4,6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет – 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется вспинномозговой жидкости.Метаболизм – Согласно даннымисследований in vitro вориконазол метаболизируется под действиемизоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазолаиграет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм,в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20%представителей азиатского происхождения и у 3–5% представителей европеоидной инегроидной рас.Основнымметаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% от общегоколичества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вноситвклад в клинический эффект вориконазола.Выведение – Вориконазолвыводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененномвиде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. Послемногократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в мочеобнаруживается около 83% и 80% дозы препарата, соответственно. Большая часть(> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь ивнутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазолазависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе – 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 непозволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.Фармакокинетикаособых групп пациентов – Пол: примногократном приеме препарата внутрь Cmax и AUCt уздоровых молодых женщин были на 83% и 113%, соответственно, выше, чем у молодыхздоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCtу здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет.Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100%выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола нет.Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.Возраст: примногократном приеме вориконазола внутрь в виде таблеток Cmax и AUCtу здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86%, соответственно,выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmaxи AUCt У здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодыхженщин (18–45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилыхпациентов не отличается.Необходимостикоррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.Дети: предполагаемаяобщая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослыхпри приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрациявориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем приприеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь удетей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массойтела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.У большинстваподростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этомупоказателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значенияконцентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массойтела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя удетей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки ввозрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозувориконазола, рекомендованную для приема у детей.Нарушениефункции почек:при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентам с нормальнойфункцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренскреатинина (КК) 41–60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степенифармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушенияфункции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерноодинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).Нарушениефункции печени:после однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUCt вориконазола упациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В поклассификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальнойфункцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазолас белками плазмы. При многократном приеме препарата внутрь AUCtвориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени(класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе – 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающихвориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетикевориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С но классификации – Чайлд-Пью) нет. Рекомендации но дозированию препарата см. в разделе «Способприменения и дозы».

Внутрь, за 1 чдо еды или спустя 1 ч после еды.Перед началомтерапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, какгипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочноедействие»).Взрослыепациенты – Назначениевориконазола следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемойнасыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации вплазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней,после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, чтопациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитываявысокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96% (см.раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить свнутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.В таблицеприведена подробная информация по дозированию вориконазола: Внутривенно Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг Насыщающая доза — все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется Не рекомендуется Поддерживающая доза — все показания (после первых 24 ч) Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов 3–4 мг/кг каждые 12 час. 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции 4 мг/кг каждые 12 ч. 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении 4 мг/кг каждые 12 ч. 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидоз пищевода Не установлено 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Подбор дозы дляприема внутрь:при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата – Вориконазол Канон для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 чдо 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг дозаможет быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.Если пациент непереносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозудля приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (дляпациентов с массой тела менее 40 кг — до 100 мг каждые 12 ч).Длительностьлечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта ирезультатов микологического исследования. Длительность лечения не должнапревышать 180 дней.Профилактика увзрослых и детей – Профилактическоеприменение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжатьдо 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можнотолько и случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции«трансплантат против хозяина» (ТПХ).Безопасность иэффективность вориконазола при применении более 180 дней в клиническихисследованиях надлежащим образом не изучались.Режимдозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения всоответствующих возрастных группах.Нарушениефункции почек – Коррекции дозывориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степеньюнарушения функции почек не требуется.Нарушениефункции печени – При остромповреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных»трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT),коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль запоказателями функции печени.Пациентам слегкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В поклассификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозувориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелойстепенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд Пью) препарат – Вориконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемаяпольза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявленияпризнаков токсического действия препарата.Пожилые пациенты – Коррекция дозы упожилых пациентов не требуется.Применение удетей – Препарат в видетаблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.Режимдозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственнойформы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой теламенее 50 кг: Внутривенно Внутрь Насыщающая доза (первые 24 ч) 9 мг/кг каждые 12 ч. Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Терапиюрекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможностьперорального приема препарата Вориконазол Канон следует рассматривать толькопосле клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральныелекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействиевориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в двараза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.Фармакокинетикаи переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались.Рекомендации поприменению вориконазола у детей даются на основании исследований его примененияв форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентностьвориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь итаблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедленопрохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, чтовсасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых.Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функциипечени или почек не изучалось.У подростков (ввозрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет внезависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.Коррекция дозы: Принеадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить сшагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальнуюпероральную дозу 350 мг).

Взятие материаладля посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) сцелью выделения и идентификации возбудителей следует производить до началалечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторныхисследований. Однако после получения этих результатов необходимоскорректировать противогрибковую терапию.К видам,наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans,С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei,при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазолаобычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазолапротив грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПКвориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrataпропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. Всвязи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаяхидентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительностигрибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следуетинтерпретировать с использованием пороговых критериев.Нежелательныеявления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применениевориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, чтосопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольныхпациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическаяхимиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которыемогли способствовать развитию данного осложнения.Вориконазолследует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциальнопроаритмическими состояниями:- врожденноеили приобретенное удлинение интервала QT;- кардиомиопатия,особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;- синусоваябрадикардия;- существующиеаритмии с клиническими проявлениями;- одновременноеприменение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).Электролитныенарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, принеобходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапиивориконазолом.При исследованиина здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ приприменении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышенияинтервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых ненаблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.Гепатотоксичность. Частотаклинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов,получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показателифункции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы илипосле ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применениивориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха,гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентовс серьезными основными заболеваниями.Нежелательныеявления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезнымизаболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентовбез каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени,включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходятпосле прекращения лечения.Мониторингфункции печени.Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функциюпечени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентовдолжно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определениеактивности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза внеделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения приотсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печеничастота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц.При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазолследует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласномедицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способприменения и дозы»).Зрительныенарушения.При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушениезрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения илифотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; вбольшинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. Приповторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения ине приводят к каким-либо отдаленным последствиям.Механизмразвития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижаетамплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данныеизменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней иполностью исчезали после отмены вориконазола.Длительнаятерапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов спаракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительнуюфункцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей,цветовосприятия и контрастной чувствительности.По даннымпостмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительныхнарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение«пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольныхпациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызыватьподобные нежелательные явления.Нежелательныеявления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол,отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, былосвязано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичнымилекарственными средствами.Мониторингфункции почек. Пациентовследует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Дляэтого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определятьконцентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения идозы»).Мониторингфункции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы рискаразвития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантациягемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определениеактивности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапиивориконазолом.Нежелательныеявления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожныереакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями,одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаевотмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.Во время лечениявориконазолом у пациентов наблюдались редкие случаи эксфолиативных кожныхреакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваютсяэксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как вовремя терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во времялечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействияпрямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды иприменение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты отультрафиолетового излучения (SPF).Длительноелечение – У пациентов скожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами рискасообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фонепродолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакцийон должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен кдерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. Припродолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксическихпоражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическоеобследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи.Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковымизаболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следуетрассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.Неинфекционныйпериостит.Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов послетрансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапиювориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костяхи на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.Применение удетей.Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для даннойлекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детейчаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступностьвориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для даннойлекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасыванияили за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенноевведение вориконазола.Частотафототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксическиепоражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детейнеобходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетовогоизлучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки,рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже послепрекращения лечения.Наркотическиеанальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4).Поскольку периодполувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазоломувеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений,связанных с применением наркотических анальгетиков, включая болеепродолжительный мониторинг функции дыхания.Наркотическиеанальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4).Следуетпредусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотическиханальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментомCYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимопроводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применениемнаркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).Фенитоин (мощныйиндуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9).При одновременномприменении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянныйконтроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременногоприменения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемаяпольза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).Эфавиренз(ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)В случаеодновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следуетувеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до – 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).Рифабутин – Одновременноеприменение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутинзначительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.Ритонавир(мощный индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)Применятьодновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки)следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазолазначительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы«Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).Эверолимус(субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)Одновременноеприменение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, чтовориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. Наданный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекциирежима дозирования.Метадон(субстрат изофермента CYP3A4)Повышениеконцентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсическихэффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применениивориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлениемнежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона можетбыть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).Флуконазол(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)Одновременноеприменение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит кзначительному повышению Сmax и AUCt вориконазола.Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазолане установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола,рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных сприемом вориконазола.Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами – Вориконазолможет вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение«пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/илифотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполненияпотенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом илииспользования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. Приприеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.

· Инвазивныйаспергиллез.· Кандидемияу пациентов без нейтропении.· Тяжелыеинвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).· Кандидозпищевода.· Тяжелыегрибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.· Другиетяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности кдругим лекарственным средствам.· Профилактика«прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммуннойсистемы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиентытрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).· Профилактикаинвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет)группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтическихстволовых клеток.

Достаточнойинформации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованияхна животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивнуюфункцию. Возможный риск для человека неизвестен.Вориконазол неследует применять беременным женщинам за исключением тех случаев, когдаожидаемая польза для матери явно превышает риск для плода.Выведениевориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препаратагрудное вскармливание следует прекратить.Женщинырепродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол Канон должныиспользовать надежные методы контрацепции.

Данные обезопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 спрофилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты созлокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты скандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропениис кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).Наиболеераспространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органазрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка,сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль вживоте и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко илиумеренно выражены.Клиническизначимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола невыявлено.Классификация ВОЗчастоты развития побочных эффектов:Очень часто >10%;Часто >1% и < 10%;Нечасто >0,1% и < 1%;Редко >0,01% и < 0,1%,Очень редко <0,01%,Частотанеизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.Нарушения состороны сердца – Часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляцияжелудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия,наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полнаяатриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.Нарушения состороны сосудов – Часто — артериальнаягипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.Нарушения состороны крови и лимфатической системы – Часто — агранулоцитоз(включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения(включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдромдиссеминированного внутрисосудистого свертывания.Нарушения состороны нервной системы – Очень часто — головнаяболь; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение,судороги, нистагм; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия,экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия,дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печеночнаяэнцефалопатия, синдром Гийена-Барре.Нарушения состороны органа зрения – Очень часто — нарушениязрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия,хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие вполе зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота,осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения,зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидноготела и ксантопсия; часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз,склерит, диплопия, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва,помутнение роговицы.Нарушения состороны органа слуха и вестибулярного аппарата – Нечасто — вертиго,гипоакузия, шум в ушах.Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения – Очень часто — угнетениедыхания; часто — отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта – Очень часто — тошнота,рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей – Часто — остраяпочечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечныхканальцев, протеинурия, нефрит.Нарушения состороны кожи и подкожных тканей – Очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь,эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация,крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротическийотек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура,папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкаялекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системнойкрасной волчанки.Нарушения состороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани – Часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.Нарушения состороны эндокринной системы – Нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.Нарушенияметаболизма и питания – Очень часто — периферические отеки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия(выявлено в пострегистрационных исследованиях).Инфекции иинвазии – Часто — синусит,гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит,перитонит.Общиерасстройства и нарушения в месте введения – Очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отеклица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.Нарушения состороны иммунной системы – Нечасто — аллергическиереакции; редко — анафилактоидные реакции.Нарушения состороны гепатобилиарной системы – Очень часто — отклонения отнормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы,аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы,лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха,холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — холецистит, холелитиаз,увеличение печени, печеночная недостаточность.Психическиерасстройства – Часто — галлюцинации,депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.Новообразованиядоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включаякисты и полипы)Частотанеизвестна — плоскоклеточный рак кожи.Исследования – Часто — повышениеконцентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT наэлектрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышениеконцентрации холестерина в крови.Побочноедействие при применении у детей: было установлено, что нежелательныеэффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до – 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частотаповышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационныхисследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапиивориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Ингибиторы илииндукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4)могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазолав плазме крови.Вориконазолингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которыеметаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.Взаимодействиевориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации приодновременном применении представлены в таблице ниже: Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) Рекомендации при одновременном применении Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты профермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTC и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» Противопоказано Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола Противопоказано Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки* Cmax эфавиренза &#8593; 38% AUC&#964; эфавиренза &#8593; 44% Cmax вориконазола &#8595; 61% AUC&#964; вориконазола &#8595; 77% Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки* В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Cmax эфавиренза &#8596; AUС&#964; эфавиренза &#8593; 17% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола &#8593; 23% AUC&#964; вориконазола &#8595; 7% Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки Cmax вориконазола &#8595; 69% AUC&#964; вориконазола &#8595; 78% Cmax рифабутина &#8593; 195% AUC&#964; рифабутина &#8593; 331% Противопоказано 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола &#8593; 104% AUC&#964; вориконазола &#8593; 87% Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450] Cmax вориконазола &#8595; 93% AUC&#964; вориконазола &#8595; 96% Противопоказано Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) Cmax AUC&#964; ритонавира &#8596; Cmax вориконазола &#8595; 66% AUC&#964; вориконазола &#8595; 82% Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* Cmax ритонавира &#8595; 25% AUC&#964; ритонавира &#8595; 13% Cmax вориконазола &#8595; 24% AUC&#964; вориконазола &#8595; 39% Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Согласно данным независимого исследования: AUC0–&#8734; вориконазола &#8595; 59% Противопоказано Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] Cmax вориконазола &#8593; 57% AUC&#964; вориконазола &#8593; 79% Изменения Cmax и AUC&#964; флуконазола не установлены Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки Cmax вориконазола &#8595; 49% AUC&#964; вориконазола &#8595; 69% Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* Cmax фенитоина &#8593; 67% AUC&#964; фенитоина &#8593; 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Cmax вориконазола &#8593; 34%) AUC&#964; вориконазола &#8593; 39% Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) Согласно данным независимого исследования: Cmax сиролимуса &#8593; в 6,6 раз AUC0–&#8734; сиролимуса в &#8593; 11 раз Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) Cmax циклоспорина &#8593; 13% AUC&#964; циклоспорина &#8593; 70% При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус (0,1 мг/кг однократно) Cmax такролимуса &#8593; 117% AUC&#964; такролимуса &#8593; 221% При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно) Согласно данным независимого исследования: Cmax оксикодона &#8593; в 1,7 раз AUC0–&#8734; оксикодона &#8593; в 3,6 раз Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. <td width=217 valign=top style='width:162.7pt;border:non

Известно о трехслучаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей,которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающаярекомендованную.Имеетсясообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.Антидотвориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая иподдерживающая терапия.Вориконазолвыводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировкигемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

· Препарат – Вориконазол Канон противопоказан пациентам с гиперчувствительностью квориконазолу или любому другому компоненту препарата.· Одновременноеприменение препарата Вориконазол Канон и следующих препаратов (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изоферментаCYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус;рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал),рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазоломв стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза всутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиесясубстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450и Р-гликопротеина).· Препарат – Вориконазол Канон противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для даннойлекарственной формы).С осторожностью – Повышеннаячувствительность к другим препаратам — производным азолов. Тяжелая степеньнедостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.Препарат – Вориконазол Канон следует применять с осторожностью у пациентов спроаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервалаQT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусоваябрадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов,вызывающих удлинение интервала QT. Также следует соблюдать осторожность приприменении препарата Вориконазол Канон у пациентов с электролитныминарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.