Микосист капс. 150мг бл. N2 Gedeon Richter OAO

Содержимое капсул: белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. Капсулы 50 мг: твердые желатиновые, размер №4 (Coni-Snap). Крышечка - светло-синяя, непрозрачная (L910); корпус - белый, непрозрачный (L500). Капсулы 100 мг: твердые желатиновые, размер №2 (Coni-Snap). Крышечка - бирюзовая, непрозрачная (L890); корпус - белый, непрозрачный (L500). Капсулы 150 мг: твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap). Крышечка - синяя, непрозрачная (L860); корпус - белый, непрозрачный (L500). Раствор для инфузий: бесцветный или слегка окрашенный прозрачный.

60

При температуре не выше 30 °C

J02AC01 флуконазол

Флуконазол,триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибиторомсинтеза стеролов в клетке грибов.Флуконазолпродемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях вотношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candidaglabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis,Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.Была показанаактивность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов,однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candidaguilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.При приемевнутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекцийу животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистическихмикозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованныйкандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans(включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophytonspp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемическихмикозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides,Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasmacapsulatum, у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.Флуконазолобладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых отцитохрома P450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в период до 28 дней не влияетна концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидову женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200 — 400 мг/сут неоказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и ихреакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровыхмужчин-добровольцев.Механизмыразвития резистентности к флуконазолу – Резистентность кфлуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное иликоличественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола(ланостерил 14-альфа-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазолаили комбинация этих механизмов.Точечные мутациив гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени иснижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит кпродукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность вувеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавлениявсех молекул фермента в клетке.Второйзначительный механизм резистентности заключается в активном выведениифлуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типовтранспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов изгрибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемыйгенами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство – АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генамирезистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).Гиперэкспрессиягена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессиягенов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.Резистентность кCandida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, чтоприводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которыхминимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная(16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.Candida krusei следуетрассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан сосниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействиюфлуконазола.

Фармакокинетикафлуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приемавнутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность)превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи невлияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональнадозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5–1,5 ч после приемафлуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90%равновесной концентрации достигаются к четвертому или пятому дню после началатерапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальнаяконцентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.Введение ударнойдозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делаетвозможным достижение 90% равновесной концентрации ко второму дню. Объемраспределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание сбелками плазмы крови низкое (11–12%).Флуконазолхорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне имокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковымменингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около – 80% от его концентрации в плазме крови.В роговом слое,эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которыепревышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме вдозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 днейсоставляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделюконцентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г,а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.Концентрацияфлуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг одинраз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г впораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапиифлуконазол по-прежнему определяется в ногтях.Препаратвыводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаруживается в мочев неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.Циркулирующие метаболиты не обнаружены.Длительныйпериод полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократнопри вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при другихпоказаниях.В ходеисследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временноили полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазолав плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов послеоднократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудноммолоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрациифлуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла – 2,61 мг/л по истечении 52 часов после приема препарата.Дети и подросткидо 18 лет – У детей былиполучены следующие значения фармакокинетических параметров: Возраст Доза Период полувыведения (час) Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкг*ч/мл) 9 мес – 13 лет Однократно — внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7 9 мес – 13 лет Однократно — внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5 Средний возраст 7 лет Многократно — внутрь 3 мг/кг 15,5 41,6 Пациентыпожилого возраста (старше 65 лет)Былоустановлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мгвнутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше,некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmaxдостигалась через 1,3 ч после приема и составляла – 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4±20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этихфармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно,связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax.Клиренскреатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками внеизменном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренсфлуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению смолодыми.

Внутрь. Капсулыпроглатывают целиком.Терапию можноначинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,когда результаты этих исследований станут известными.При переводепациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменениясуточной дозы не требуется.Суточная дозапрепарата Микосист® зависит от характера и тяжести грибковойинфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следуетпродолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активнойгрибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом илирецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающаятерапия для профилактики рецидивов инфекции.Применение увзрослых – 1. Прикриптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первыйдень обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе – 200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекцийзависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковомменингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях леченияугрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Дляпрофилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким рискомрецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом – Микосист® в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течениенеопределенного периода времени.2. Прикокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе – 200–400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражениеммозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительностьтерапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет – 11–24 мес при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес — припаракокцидиоидомикозе, 1–16 мес — при споротрихозе и 3–17 мес — пригистоплазмозе.3. При кандидемии,диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекцияхнасыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза – 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии — 2 недели послепервого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков исимптомов кандидемии.Лечение слизистого кандидоза• Приорофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200–400 мг в первыйдень, последующая доза: 100–200 мг один раз в сутки в течение – 7–21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммуннойфункции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. Приатрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов,препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение – 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработкипротеза.• При кандидурииэффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сут при длительности лечения – 7–21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можноиспользовать более длительные периоды терапии.• При хроническомкожно-слизистом кандидозе применяют 50–100 мг в сутки до 28 днейлечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушенияиммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периодытерапии.• При кандидозепищевода насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза:100–200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достиженияремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженнымподавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение болеедлительного времени.• Для профилактикирецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высокимриском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг – 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов схронически пониженным иммунитетом.• Дляпредотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов свысоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или – 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени упациентов с хронически пониженным иммунитетом.• При хроническоматрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов,препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение – 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработкипротеза.• При остромвагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократновнутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинальногокандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня — всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затемподдерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можноприменять вплоть до 6 месяцев.Лечение дерматомикозов• Приинфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховуюдерматофитию, и при кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет – 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительностьтерапии обычно составляет 2–4 недели, при микозах стоп может потребоватьсяболее длительная терапия до 6 недель.• Приразноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300–400 мг один раз внеделю в течение 1–3 недель. Альтернативной схемой лечения являетсяприменение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2–4 недель.4. При онихомикозерекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следуетпродолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированногоногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется – 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста можетварьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости отвозраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекцийиногда наблюдается изменение формы ногтей.5. Для профилактикикандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая дозапрепарата Микосист® составляет 200–400 мг один раз в сутки взависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высокимриском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительносохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один разв сутки. Препарат Микосист® применяют за несколько дней доожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более – 1000 в мм – 3, лечение продолжают еще 7 дней.Дети и подросткидо 18 лет – Как и присходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического имикологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышатьтаковую для взрослых. Препарат Микосист® применяют ежедневно одинраз в сутки.При кандидозеслизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Микосист® составляет – 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достиженияравновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.Для леченияинвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет – 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.Для подавлениярецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная дозапрепарата Микосист® составляет 6 мг/кг/сут.Для профилактикигрибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развитияинфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксическойхимиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут взависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированнойнейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см.дозу для пациентов с почечной недостаточностью).Приневозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата – Микосист® в виде капсул следует рассмотреть возможность замены надругую лекарственную форму препарата (раствор для внутривенного введения) вэквивалентных дозах.Пациентыпожилого возраста (старше 65 лет)При отсутствиипризнаков почечной недостаточности препарат Микосист® применяют вобычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.Пациенты спочечной недостаточностью – При однократномприеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениемфункции почек при многократном применении препарата следует первоначальноввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (взависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице: Клиренс креатинина (мл/мин) % от рекомендуемой дозы >50 100% &#8804;50 (без диализа) 50% Гемодиализ 100% после каждого гемодиализа Пациенты,находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозыпосле каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациентыдолжны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозупрепарата.У детей снарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той жепропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степеньювыраженности почечной недостаточности.

Сообщалось ослучаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candidakrusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативнаяпротивогрибковая терапия.В редких случаяхприменение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в томчисле с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезнымисопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных сприменением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточнойдозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; его признакиисчезали после прекращения терапии.Пациентов, укоторых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени,необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного пораженияпечени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени,которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следуетотменить.Как и при применениидругих азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактическиереакции. Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивалисьэксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона итоксический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитиютяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении упациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можносвязать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлениисыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следуеттщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений илимногоформной экссудативной эритемы.Одновременноеприменение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следуетпроводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).Как и другиеазолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазолвызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевыхканалов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другимилекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усиленоингибиторами изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP) (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применениифлуконазола увеличение интервала QT и развитие полиморфной желудочковойтахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes) отмечали очень редко у пациентовс тяжелыми заболеваниями и множественными факторами риска, такими какорганические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса испособствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенныйриск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковойтахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующейсердечной недостаточностью. Поэтому у таких пациентов с потенциальнопроаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.Пациентам сзаболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуетсяпроконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводувагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшениесимптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для ихполного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомовв течение нескольких дней следует обратиться к врачу.Доказательстваэффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, такихкак паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что непозволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазолявляется умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умереннымингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибиторомизофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственнымипрепаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментамиCYP2C9, CYP2C19 иCYP3A4, рекомендуетсясоблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).Сообщалось оразвитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапиюдругими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол,наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.Влияние наспособность к управлению транспортными средствами и механизмами – При применениипрепарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Флуконазолпоказан для лечения следующих заболеваний у взрослых:- Криптококковыйменингит.- Кокцидиоидомикоз.- Инвазивныйкандидоз.- Слизистыйкандидоз, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурияи хронический кожно-слизистый кандидоз.- Хроническийатрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов),когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.- Вагинальныйкандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима.- Кандидозныйбаланит, когда местная терапия не применима.- Дерматомикозы,в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития,разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение.- Дерматофитияногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.Флуконазолпоказан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:- Рецидивыкриптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.- Рецидивыорофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентовс высоким риском рецидива.- Дляснижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год).- Дляпрофилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией(таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты,проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).Флуконазолпоказан для лечения и профилактики следующих заболеваний у детей:Флуконазолприменяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза икандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита ипрофилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.Флуконазол можноприменять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидивакриптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Адекватных иконтролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин непроводилось. Во время беременности применения флуконазола следует избегать, заисключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций,когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.Необходиморассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста втечение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодовполувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел«Фармакокинетика»).Сообщалось ослучаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев,чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно впервом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных порокову новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первоготриместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут).Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развитиялицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть,искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз иврожденные пороки сердца.Флуконазолобнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см.раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молокаприблизительно равен периоду полувыведения из плазмы — 30 часов.Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, чтосреднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), ирассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата вгрудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40%рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13%рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.Кормление грудьюможно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Нерекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозыфлуконазола. При принятии решения о назначении препарата Микосист®на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы:пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно склиническими показаниями для назначения препарата Микосист® ивозможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца иливлияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Критерии оценкичастоты: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1%и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частотанеизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.Переносимостьпрепарата обычно очень хорошая.В клинических ипостмаркетинговых (отмечены *) исследованиях флуконазола отмечали следующиепобочные реакции:Со сторонынервной системы:часто — головная боль; нечасто — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*,парестезия, бессонница, сонливость; редко — тремор.Со стороныжелудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота, рвота*;нечасто — метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта,запор.Со стороныпечени и желчевыводящих путей: часто — повышение сывороточнойактивности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) иаспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечасто — холестаз,желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко — гепатотоксичность, внекоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*,гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.Со стороны кожии подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — кожный зуд, крапивница,повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственнуюсыпь); редко — эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром – Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованныйэкзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).Со стороныорганов кроветворения и лимфатической системы*: редко — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.Со стороныиммунной системы*: анафилаксия(включая ангионевротический отек).Со сторонысердечно-сосудистой системы*: редко — увеличение интервала QT на ЭКГ,полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) (см.раздел «Особые указания»).Нарушения обменавеществ и питания*:редко — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови,гипокалиемия.Со стороныскелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия.Общиерасстройства и нарушения в месте введения: нечасто — слабость, астения,повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.У некоторыхпациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД илирак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались измененияпоказателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»),однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением неустановлены.

Однократный илимногократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизмфеназона (Антипирина) при их одновременном приеме.Одновременноеприменение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:Цизаприд: приодновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакциисо стороны сердца, в т. ч. полиморфная желудочковая тахикардия типа«пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг – 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит квыраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервалаQT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.Терфенадин: приодновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадинавозможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT неустановлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и вышевызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадиномпротивопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозахменее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить подтщательным контролем.Астемизол: одновременноеприменение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизмкоторых осуществляется системой цитохрома P450, может сопровождаться повышениемсывороточных концентраций этих средств. Повышение концентрации астемизола вплазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях кразвитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade depointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.Пимозид: несмотря на то,что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетениюметаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменной концентрации пимозидаможет приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, развитиюполиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes).Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.Хинидин: несмотря на то,что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить кугнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервалаQT и в некоторых случаях с развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазолапротивопоказано.Эритромицин: одновременноеприменение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному рискуразвития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и,вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применениефлуконазола и эритромицина противопоказано.Нерекомендуется использовать следующие лекарственные средства:Галофантрин: флуконазолможет увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи сингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие полиморфнойжелудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременномприменении с флуконазолом и с другими противогрибковыми препаратами азоловогоряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.Следуетсоблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:Амиодарон: применениеамиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдатьосторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, вособенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).Следуетсоблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременномприменении следующих препаратов и флуконазола:Препараты,влияющие на флуконазол:Гидрохлоротиазид: многократноеприменение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличениюконцентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степенивыраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов,получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.Рифампицин: одновременноеприменение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% идлительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразностьувеличения дозы флуконазола.Препараты, накоторые влияет флуконазол:Флуконазолявляется умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P450(CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того,помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме кровиконцентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментамиCYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, приодновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдатьосторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а принеобходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательныммедицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазоласохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительнымпериодом полувыведения.Алфентанил: отмечаетсяуменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведенияалфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом.Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.Амитриптилин,нортриптилин:увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилинаможно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделюпосле начала. При необходимости следует корректировать дозуамитриптилина/нортриптилина.Амфотерицин B: в исследованияхна мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus.Клиническое значение данных результатов не ясно.Антикоагулянты: как и другие противогрибковыесредства (производные азола), флуконазол при одновременном применении сварфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможноразвитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечноготракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумариновогои индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролироватьпротромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней послеодновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекциидозы данных антикоагулянтов.Азитромицин: приодновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг сазитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетическоговзаимодействия между обоими препаратами не установлено.Бензодиазепины(короткого действия):после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрациюмидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено послеприема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. Принеобходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающихфлуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующегоснижения дозы бензодиазепина.Приодновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUCтриазолама приблизительно на 50%, Cmax — на 25–50% и периодполувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Можетпонадобиться коррекция дозы триазолама.Карбамазепин: флуконазолугнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрациюкарбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичностикарбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина взависимости от концентрации/эффекта.Блокаторыкальциевых каналов:некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазолувеличивает системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованконтроль развития побочных эффектов.Невирапин: совместныйприем флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозициюневирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применениюневирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующемприменении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности итщательное наблюдение за пациентами.Циклоспорин: у пациентов странсплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сутприводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако примногократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрациициклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременномприменении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрациюциклоспорина в крови.Циклофосфамид: приодновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличениесывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустимас учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.Фентанил: имеетсясообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемомфентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикациейфентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведенияфентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила можетпривести к угнетению дыхательной функции.Ингибиторы – ГМГ-Ко – А-редуктазы:при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-Ко – А-редуктазы, метаболизируемымиизоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) илиизоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии ирабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапииуказанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомовмиопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрациюкреатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназыили если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии илирабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-Ко – А-редуктазы следует прекратить.Лозартан: флуконазолугнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), которыйотвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходимрегулярный контроль артериального давления.Метадон: флуконазолможет увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобитьсякоррекция дозы метадона.Нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофенаувеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Cmax и AUCфармакологически активного изомера [8-(+)-ибупрофен] повышаются на – 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола срацемическим ибупрофеном (400 мг).Приодновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба вдозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.Несмотря наотсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличиватьсистемную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекциядозы НПВП.Приодновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться подтщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательныхявлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.Олапариб: умеренныеингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышаютконцентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение нерекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимосократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.Пероральныеконтрацептивы:при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива сфлуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов неустановлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUCэтинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, апри приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола инорэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказатьвлияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточногосредства.Фенитоин: одновременноеприменение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимымповышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременногоприменения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина исоответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечениятерапевтической концентрации в сыворотке крови.Ивакафтор: приодновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозногорегулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличениеэкспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозициигидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза. Пациентам,одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие какфлуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мгодин раз в сутки.Преднизон: имеетсясообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента послетрансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курсатерапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышениеактивности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенномуметаболизму преднизона.Пациенты,получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должнынаходиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазолас целью оценки состояния коры надпочечников.Рифабутин: одновременноеприменение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточныхконцентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола ирифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутини флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.Саквинавир: AUC повышается приблизительнона 50%, Cmax — на 55%, клиренс саквинавира уменьшаетсяприблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизмаизофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобитьсякоррекция дозы саквинавира.Сиролимус: наблюдаетсяповышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи сингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимусав зависимости от эффекта/концентрации.Препаратысульфонилмочевины:флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению периода полувыведенияпероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида,глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначатьсовместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины,но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того,необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекциядозы препаратов сульфонилмочевины.Такролимус: одновременноеприменение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточныхконцентраций последнего в 5 раз за счет ингибированияметаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительныхизменений фармакокинетики препаратов при применении такролимуса внутривенно неотмечено. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающихтакролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимусаследует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации вкрови.Теофиллин: приодновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение – 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%.При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах,или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, принеобходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.Тофацитиниб: экспозициятофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которыеявляются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например,флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.Алкалоидыбарвинка:несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, чтофлуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например,винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить кнейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изоферментаCYP3A4.Витамин A: имеетсясообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральнойнервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном примененииполностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отменыфлуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить овозможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.Зидовудин: приодновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax иAUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловленснижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапиис применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным – СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительноеувеличение AUC зидовудина (20%).Пациентов,получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочныхэффектов зидовудина.Вориконазол(ингибитор изоферментов CYPC9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременноеприменение вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первыйдень, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение – 2,5 дней) и флуконазола (внутрь 400 мг в первый день, затем по – 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению Cmaxи AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данныйэффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любогоиз препаратов.Одновременноеприменение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Рекомендуетсяконтролировать развитие связанных с вориконазолом побочных эффектов приназначении вориконазола после флуконазола.Исследованиявзаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме спищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела дляподготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказываютклинически значимого влияния на всасывание флуконазола.Перечисленныевзаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приемафлуконазола не известны.Врачам следуетучитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально неизучалось, но оно возможно.

Имеютсясообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнегопациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема – 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациентбыл госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов.В случаепередозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в томчисле поддерживающие меры и промывание желудка).Флуконазолвыводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, можетускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижаетуровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

- Повышеннаячувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольнымвеществам со сходной флуконазолу структурой.- Одновременныйприем терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе – 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).- Одновременноеприменение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися спомощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол,эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»).- Дефицитлактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.- Детскийвозраст до 3 лет (для даннойлекарственной формы).С осторожностью- Печеночнаянедостаточность.- Почечнаянедостаточность.- Появлениесыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковойинфекцией и инвазивными / системными грибковыми инфекциями.- Одновременноеприменение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.- Потенциальнопроаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска(органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса испособствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).