Кабецин табл. п.п.о. 500мг фл. N120 Рафарма АО

Дозировка 150 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета с гравировкой «150» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы, с другой стороны. Дозировка 500 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета с гравировкой «500» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы, с другой стороны.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Дозировка 150 мг Дозировка 500 мг Активное вещество: Капецитабин 150 мг 500 мг Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 19,38 мг 73,5 мг Крахмал кукурузный 9,09 мг 30,3 мг прежелатинизированный Кросповидон 3,88 мг 15,8 мг Повидон К-30 6,82 мг 22,7 мг Кроскармеллоза натрия 2,9 мг 10,8 мг Кремния диоксид коллоидный 0,45 мг 1,5 мг Магния стеарат 1,48 мг 5,0 мг Масса ядра таблетки 194,0 мг 659,6 мг Пленочная оболочка: до получения таблетки, до получения таблетки, покрытой пленочной покрытой пленочной оболочкой, массой 200 мг оболочкой, массой 680 мг Опадрай II светло-синий: Поливиниловый спирт частично 40,00% гидролизованный Титана диоксид 22,41% Макрогол-3350 20,20% Тальк 14,80% Алюминиевый лак на основе 2,19% индигокармина (3–5% раствор) (Е132) Алюминиевый лак на основе 0,40% индигокармина (30–36% раствор) (Е132) Опадрай II синий: Поливиниловый спирт частично 40,00% гидролизованный Титана диоксид 20,00% Макрогол-3350 20,20% Тальк 14,80% Алюминиевый лак на основе 5,00% индигокармина (11–14% раствор) (Е132)

L01BC06 капецитабин

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (Фд – УМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, Фд – УМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день максимальные концентрации в плазме (С mах ) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т mах ) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC 0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно. Распределение (связывание с белками) Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. Метаболизм Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН 2 ), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение Период полувыведения из организма (T 1/2 ) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м 2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5'-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Фармакокинетика в особых клинических группах Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени У больных с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ. Больные пожилого возраста Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы По 1250 мг/м – 2 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м – 2) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Комбинированная терапия Рак молочной железы По 1250 мг/м – 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м – 2 один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кабецин составляет до 800–1000 мг/м – 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м – 2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI — (капецитабин и иринотекан)) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м – 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кабецин. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кабецин. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кабецин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином По 1000 мг/м – 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м – 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кабецин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом По 1000 мг/м – 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кабецин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м – 2, в/в инфузия в течение 2 ч. В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины По 625 мг/м – 2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м – 2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м – 2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м – 2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели. В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза препарата Кабецин составляет 800 мг/м – 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м – 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1250 мг/м – 2 или 1000 мг/м – 2. Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1250 мг/м – 2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела Доза — по 1250 мг/м – 2 2 раза в сутки Полная доза 1250 мг/м – 2 Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки — утром и вечером) Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м – 2 Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м – 2 Площадь поверхности тела (м – 2) Доза на прием (мг) 150 мг 500 мг Доза на прием (мг) Доза на прием (мг) &#8804;1,26 1500 - 3 1150 800 1,27–1,38 1650 1 3 1300 800 1,39–1,52 1800 2 3 1450 950 1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1000 мг/м – 2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела. Доза — по 1000 мг/м – 2 2 раза в сутки Полная доза 1000 мг/м – 2 Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки — утром и вечером) Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м – 2 Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м – 2 Площадь поверхности тела (м – 2) Доза на прием (мг) 150 мг 500 мг Доза на прием (мг) Доза на прием (мг) &#8804;1,26 1150 1 2 800 600 1,27–1,38 1300 2 2 1000 600 1,39–1,52 1450 3 2 1100 750 1,53–1,66 1600 4 2 1200 800 <p

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. Лечение препаратом Кабецин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC, СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени — как учащение стула до 10 раз и более в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина. Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водноэлектролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Препарат Кабецин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла). При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять. Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от Пой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кабецин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кабецин. Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кабецин отмечается гипербилирубинемия >3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Почечная недостаточность Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин). Печеночная недостаточность Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кабецин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кабецин неизвестно. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратами с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Препарат Кабецин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружения, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Рак молочной железы &#8722 комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда; &#8722 монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак &#8722 адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; &#8722 терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка &#8722 терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказано применение капецитабина при беременности и в период грудного вскармливания.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кабецин были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, сонливость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбозы/эмболии. Монотерапия препаратом Кабецин Инфекционные и паразитарные заболевания: Часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: Нечасто — липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Часто — нейтропения, анемия; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: Нечасто — повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение массы тела; нечасто — снижение аппетита, сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения психики: Нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: Часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: Часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: Нечасто — вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: Нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: Часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто — гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени; нечасто — желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто — гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто — волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура; редко — трещины кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Часто — боли в конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Нечасто — вагинальные кровотечения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Очень часто — утомляемость, сонливость; часто — периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто — отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: Часто — гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949): Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение; Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы; Нарушения со стороны нервной системы: Нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); Нарушения со стороны психики: Депрессия; Инфекционные и паразитарные заболевания: Инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Анемия, миелосупрессия/панцитопения; Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакция фотосенсибилизации, лучевой дерматит; Нарушения со стороны органов зрения: Раздражение глаз; Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Одышка, кашель; Нарушения со костно-мышечной и соединительной ткани: Миалгия, артралгия, боль в спине; Общие расстройства и нарушения в месте введения: Боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение препарата Кабецин в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кабецин в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии: Инфекционные и паразитарные заболевания: Часто — кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3–4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С); часто — миелосупрессия, фебрильная нейтропения; Нарушения со стороны иммунной системы: Часто — повышенная чувствительность; Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия; Нарушения со стороны психики: Часто — расстройство сна, тревожность; Нарушения со стороны нервной системы: Очень часто — парестезия, дизестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия; Нарушения со стороны органа зрения: Очень часто — повышенное слезоотделение; часто — нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия; Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: Часто — звон в ушах, тугоухость; Нарушения со стороны сердца: Часто — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда; Нарушения со стороны сосудов: Очень часто — тромбозы/эмболии, повышение АД, отек нижних конечностей; часто — гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит; Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, боль в глотке и гортани; Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто — запор, диспепсия; часто — икота, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе; Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто — нарушение функции печени; Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; Нарушение со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость; Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; Общие расстройства и нарушения в месте введения: Очень часто — температурная непереносимость, лихорадка, слабость, вялость; часто — боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки. В клинической практике регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена. При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»). Кардиотоксичность В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получивших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»). Энцефалопатия Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%). Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел. «Способы применения и дозы»). Пол В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания») В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%). Лабораторные и инструментальные данные Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АТЛ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационное наблюдение Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: редко — острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, поражение роговицы, включая кератит, фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм; очень редко — кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит; очень редко — в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Антикоагулянты кумаринового ряда. У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) — на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты изофермента CYP2C9. Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами. Фенитоин. При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды. При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали. Аллопуринол. Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м – 2 в сутки) составила 2000 мг/м – 2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м – 2 в сутки. Лучевая терапия. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м – 2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м – 2 в сутки (интермиттирующий режим). Кальция фолинат (Лейковорин). Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина. Соривудин и его аналоги. В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином. Оксалиплатин. Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб. Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

- гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата; - гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе; - установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов; - одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина; - тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения; - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин); - исходное содержание нейтрофилов <1,5 х 109/л и/или тромбоцитов <100 х 109/л; - при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать; - беременность и период кормления грудью; - детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью При ишемической болезни сердца (ИБС), анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.