Инфибета лиоф. д/р-ра п/к введ. 9.6млн.МЕ с р-лем (фл.), шпр., игл. д/р-ра, игл. д/п/к введ., салф. спирт. фл. N15 ГЕНЕРИУМ АО

Лиофилизат: аморфная масса от белого до слегка желтоватого цвета. Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

1 флакон с лиофилизатом содержит: Действующее вещество Интерферон бета-1b — 0,3 мг (соответствует 9,6 млн ME); Вспомогательные вещества Альбумин человеческий — 15,0 мг, маннитол — 15,0 мг. 1 флакон с растворителем содержит: натрия хлорида раствор 0,54% для инъекций. 1 мл растворителя содержит: натрия хлорид — 5,4 мг, воду для инъекций — до 1 мл.

24

При температуре 2–8 °C (не замораживать)

L03AB08 интерферон бета-1b

Интерфероны — белки, принадлежащие к семейству цитокинов и имеющие молекулярную массу от – 15000 до 21000 дальтон. Существуют три класса интерферонов: интерферон альфа,интерферон бета и интерферон гамма, имеющих различную, но частично совпадающуюбиологическую активность. Активность интерферона бета-1b являетсявидоспецифичной, поэтому наиболее значимую фармакологическую информацию поинтерферону бета-1b можно получить из исследований с культивируемымичеловеческими клетками или в исследованиях у человека.Интерферонбета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Механизмдействия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе (РС) окончательноне установлен. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1bопосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которыеобнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1bс этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваютсяв качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержаниенекоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных,получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижаетсвязывающую способность рецептора интерферона γ и повышает егоинтернализацию и деградацию. Кроме того, интерферон бета-1b повышаетсупрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.Отдельныеисследования по изучению влияния интерферона бета-1b насердечно-сосудистую, дыхательную и эндокринную систему не проводились.Клиническиеисследования:В клиническихисследованиях показано, что у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующимрассеянным склерозом лечение интерфероном бета-1b снижает частоту (на – 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций ипотребность в лечении глюкокортикостероидами, а также удлиняетпродолжительность ремиссии.У больных совторично-прогрессирующим рассеянным склерозом лечение интерфероном бета-1bпозволяет задержать прогрессирование нетрудоспособности (снижение рискана 31%) и тяжелой инвалидности, т.е. когда больные вынуждены постояннопользоваться инвалидным креслом (снижение риска на 39%). Этот эффект наблюдалсяна протяжении 33 месяцев у больных с любым индексом инвалидизациинезависимо от частоты рецидивов. Анализ результатов двух исследований показал,что лечение интерфероном бета-1b с большей вероятностью оказывает влияниена время наступления инвалидности у пациентов, имеющих заболевание в активнойформе до начала терапии (снижение риска на 28%). Частота клиническихобострений при лечении интерфероном бета-1b снижалась на 30%, хотяданных о влиянии терапии на продолжительность рецидивов отмечено не было.В исследовании упациентов с клинически изолированным синдромом и результатамимагнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ), позволяющими предположитьналичие рассеянного склероза было показано, что лечение интерфероном бета-1bстабильно замедляет прогрессирование заболевания от первого клиническогопроявления до клинически достоверного рассеянного склероза (КДРС) по критериям – Макдональда. Влияние терапии сохранялось через 3 и 5 лет лечения, причем вгруппе с ранним началом терапии прогрессирование было ниже. Высокий риск КДРСвследствие прогрессирования был выше у пациентов с многоочаговой формойзаболевания вне зависимости от исходных показателей МРТ. Лечение препаратамиинтерферона бета-1b рекомендуется назначать только пациентам с высокимриском прогрессирования заболевания.Результаты МРТголовного мозга пациентов при всех вариантах течения рассеянного склерозапродемонстрировали эффективность лечения интерфероном бета-1b изамедление течения болезни. По результатам оценки МРТ взаимосвязь междутечением рассеянного склероза и клиническим исходом в настоящее время невыяснена.Токсикологическаяхарактеристика – Исследованияострой токсичности не проводились. Поскольку грызуны нечувствительны к действиючеловеческого интерферона бета, оценка риска проводилась на основанииисследований токсичности при повторных дозах у макак-резус. Наблюдаласьтранзиторная гипертермия, наряду с выраженным преходящим повышениемконцентрации лимфоцитов и снижением тромбоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.Длительныеисследования токсичности не проводились. Исследования репродуктивнойтоксичности у макак-резус выявили токсичность для матери и увеличение частотыспонтанных абортов. У живого потомства не наблюдалось каких-либо пороковразвития. Исследования влияния на фертильность не проводились. Не наблюдалоськакого-либо влияния на эстральный цикл обезьян.В одномотдельном исследовании генотоксичности (тест Эймса), не наблюдалось каких-либомутагенных эффектов. Исследования канцерогенности не проводились. Тестклеточной трансформации in vitro не выявил какого-либоканцерогенного потенциала.

После подкожноговведения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 0,25 мг, содержаниепрепарата в сыворотке было низким или вообще не определялось. В связи с этимсведений о фармакокинетике интерферона бета-1b у больных рассеяннымсклерозом, получающих препарат в рекомендуемой дозе, отсутствуют.После подкожноговведения 0,5 мг (16,0 млн. МЕ) интерферона бета-1bмаксимальная концентрация в плазме достигается через 1–8 ч после инъекциии составляет около 40 МЕ/мл. По данным различных исследований привнутривенном введении интерферона бета-1b клиренс и период егополувыведения из плазмы составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч,соответственно.Введениепрепарата через день не приводит к повышению концентрации интерферона бета-1bв плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.При подкожномвведении интерферона бета-1b абсолютная биодоступность составляетприблизительно 50%.

Лечениепрепаратом Инфибета® следует начинать под наблюдением врача,имеющего опыт лечения рассеянного склероза.В настоящеевремя остается нерешенным вопрос о продолжительности терапии препаратом – Инфибета®. Длительность курса лечения определяется врачом. Вклинических исследованиях препаратов интерферона бета-1b длительностьлечения больных рецидивирующе-ремиттирующим и вторично-прогрессирующимрассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет, соответственно.Приготовлениеинъекционного раствора – Для растворениялиофилизата используют прилагаемые растворитель во флаконе (раствор натрияхлорида 0,54%), шприц и иглу. Во флакон с лиофилизатом, содержащим 0,3 мг(9,6 млн. МЕ) действующего вещества (с учетом расчетного излишказаполнения 20%), вводят 1,2 мл растворителя. 1 мл приготовленногораствора (1 доза) будет содержать 0,25 мг (8 млн. МЕ)интерферона бета-1b. Порошок должен раствориться полностью безвстряхивания. Перед применением следует осмотреть приготовленный раствор. Приналичии частиц или изменении цвета раствора его нельзя использовать.Правилаприготовления инъекционного раствора и проведения подкожных инъекций описаны водноименном разделе.Способприменения – Для подкожноговведения.Режимдозирования – Рекомендуемуюдозу препарата Инфибета® 0,25 мг (8 млн. МЕ), котораясодержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят подкожно через день. Вначале лечения рекомендуется провести титрование дозы следующим образом.Начальная дозасоставляет 62,5 мкг (0,25 мл) подкожно через день и постепенно увеличиваетсядо 250 мкг (1,0 мл) также через день.Продолжительностьпериода титрования дозы устанавливается индивидуально в зависимости отпереносимости препарата.Таблица длятитрования дозы: День Доза, мкг Объем раствора препарата, мл 1, 3, 5 62,5 0,25 7, 9, 11 125 0,5 3, 15, 17 187,5 0,75 ≥ 19 (21, 23 и т.д.) 250 1,0 В случаепропуска инъекции препарата, допускается продолжить инъекции в прежнем режиме(через день), как только представится возможным. Не вводите двойную дозу,чтобы компенсировать пропущенную.У пациентов срецидивирующе-ремиттирующим склерозом, у которых за прошедшие 2 годапроизошло менее двух обострений или у пациентов со вторично-прогрессирующимрассеянным склерозом, у которых в течение прошедших 2 лет болезньнаходилась в неактивной фазе, применение препарата не рекомендуется.Пациентам, укоторых не наблюдается улучшения, например, стойкое прогрессированиезаболевания по шкале EDSS (расширенная шкала инвалидизации) в течение – 6 месяцев или требуется проведение не менее трех курсов терапии АКТГ(адренокортикотропный гормон) или глюкокортикостероидами в течение 1 года,лечение препаратом Инфибета® рекомендуется прекратить.

Иммунныенарушения – Применениецитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалосьсистемным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальнымисходом.Желудочно-кишечныенарушения – В редких случаяхна фоне применения препарата Инфибета® наблюдалось развитиепанкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.Заболеваниянервной системы – Следуетпроявлять осторожность при назначении препарата Инфибета® пациентамс депрессивными расстройствами в настоящее время или в анамнезе, в особенности,пациентам с суицидальными мыслями в анамнезе. Депрессии и суицидальные мысличаще встречаются у пациентов с рассеянным склерозом, чем в общей популяции, исвязаны с применением интерферона.Пациенты должныбыть проинформированы о том, что в случае возникновения депрессии исуицидальных мыслей они должны сообщать об этом лечащему врачу немедленно.Пациенты с проявлениями депрессии должны находиться под тщательным наблюдением,а терапию препаратом Инфибета® следует соответствующим образомкорректировать.Необходимостьпродолжения лечения препаратом Инфибета® должна быть пересмотрена.Препарат – Инфибета® необходимо применять с осторожностью у больных ссудорогами в анамнезе и у пациентов, принимающих противосудорожные препараты, вособенности, если контролировать эпилепсию этими препаратами не удается(см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»).Данный препаратсодержит человеческий альбумин, вследствие чего существует весьманезначительный риск передачи вирусных инфекций. Нельзя исключить риск передачиболезни Крейтцфельдта-Якоба.Изменениялабораторных показателей – Пациентам сдисфункцией щитовидной железы рекомендуется проверять функцию щитовидной железырегулярно, а в остальных случаях — по клиническим показаниям.Кроместандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов срассеянным склерозом, перед началом терапии препаратом Инфибета®, атакже регулярно во время проведения лечения, рекомендуется проводитьразвернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числатромбоцитов и биохимический анализ, а также проверять функцию печени (например,активность аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) иγ-глутамилтрансферазы (γ-ГТ)).При ведениипациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или вкомбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутогоанализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов,тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.Пациенты снейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением для контроляповышения температуры или развития инфекции. Имеются сообщения о случаяхтромбоцитопении с выраженным снижением числа тромбоцитов.Нарушенияфункции печени и желчевыводящих путей – Клиническиеисследования показали, что терапия интерфероном бета-1b часто можетприводить к бессимптомному повышению активности «печеночных» трансаминаз,которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящийхарактер.Как и прилечении другими интерферонами бета, тяжелые поражения печени (включаяпеченочную недостаточность) при применении препарата Инфибета®наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихсявоздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также принекоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные новообразованияс метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, алкоголизм).При лечениипрепаратом Инфибета® необходимо контролировать функцию печени(включая оценку клинической картины).Повышениеактивности трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения иобследования. При значительном повышении активности трансаминаз в сывороткекрови или появление признаков поражения печени (например, желтухи) следуетотменить препарат.При отсутствииклинических признаков поражения печени или после нормализации активности«печеночных» ферментов возможно возобновление терапии препаратом Инфибета®с наблюдением за функцией печени.Нарушениефункции почек и мочевыводящих путей – Препарат – Инфибета® необходимо применять с осторожностью у больных с тяжелойпочечной недостаточностью под тщательным наблюдением.Нефротическийсиндром – Имеютсясообщения о случаях возникновения нефротического синдрома с различныминефропатиями, включая фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезньминимальных изменений (БМИ), мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) имембранозную нефропатию (МН), при лечении препаратами, содержащими интерферонбета. Возникновение заболевания отмечалось, как в различные периоды во времялечения, так и через несколько лет после терапии интерфероном бета.Рекомендуется регулярно проверять появление ранних симптомов, таких какотечность, протеинурия и нарушение функции почек, особенно у пациентов, имеющихвысокий риск развития заболевания почек. Лечение нефротического синдромаследует назначать на раннем этапе, а необходимость продолжения леченияпрепаратом интерферона бета-1b должна быть пересмотрена.Заболеваниясердечно-сосудистой системы – Препарат – Инфибета® необходимо применять с осторожностью у больных сзаболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца, в частности, склинически выраженной хронической сердечной недостаточностью с отчетливойсимптоматикой застоя жидкости, ишемической болезнью сердца или аритмией, должнынаходиться под контролем врача для своевременного выявления возможногоухудшения состояния, особенно в начале лечения.Хотядоказательства прямого кардиотоксического действия интерферона бета-1bотсутствуют, гриппоподобные симптомы, обычно возникающие при введенииинтерферонов бета, могут быть провоцирующим фактором у пациентов с тяжелымзаболеванием сердца. Имеются редкие сообщения о случаях развития кардиомиопатии.Если на фонелечения препаратом Инфибета® развивается кардиомиопатия ипредполагается, что это связано с применением препарата, то лечение препаратом – Инфибета® следует прекратить.Тромботическаямикроангиопатия (ТМАП)На фоне леченияпрепаратами интерферона бета, сообщалось о случаях развития тромботическоймикроангиопатии, проявляющейся в виде тромботической тромбоцитопеническойпурпуры (ТТП) или гемолитического уремического синдрома (ГУС), в том числе, слетальным исходом.Данныеосложнения отмечались в разное время на протяжении лечения и могут появлятьсячерез несколько недель или несколько лет после начала лечения интерферономбета. Ранние клинические симптомы заболевания включают тромбоцитопению,внезапное начало артериальной гипертензии, лихорадку, признаки нарушений состороны центральной нервной системы (например, спутанность сознания, парез) инарушения почечной функции.Лабораторныепоказатели, такие, как снижение количества тромбоцитов, повышение уровнялактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме позволяют предположить возникновениетромботической микроангиопатии (ТМАП) в связи с активацией гемолиза иобнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцита) в мазке крови. При появленииклинических признаков ТМАП, необходимо продолжать тестирование уровня тромбоцитов,лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме, мазков крови и функции почек. Приподтверждении ТМАП, необходимо провести незамедлительное лечение (в том числепроведение плазмафереза), а лечение препаратом Инфибета® прекратить.Общие нарушенияи нарушения в месте инъекции – Могутнаблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в остройи тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). В случаевозникновения тяжелой реакции препарат Инфибета® следует отменить иназначить соответствующее лечение.У пациентов,получавших препарат Инфибета®, наблюдались случаи некроза в местеинъекции (см. раздел «Побочное действие»).Некроз можетбыть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и,как следствие, приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимоудаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления приэтом может занимать до 6 месяцев.При появлениипризнаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из местаинъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжитвыполнение инъекций препарата Инфибета®.При появлениимножественных очагов некроза лечение препаратом Инфибета® следуетпрекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одногоочага, если некроз не слишком обширен, применение препарата Инфибета®может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшегоучастка в месте инъекции происходило на фоне применения препарата Инфибета®.С целью сниженияриска развития реакции и некроза в месте инъекции, больным следуетрекомендовать:- Проводитьинъекции, строго соблюдая правила асептики;- Каждыйраз менять место инъекции;- Вводитьпрепарат строго подкожно.Применениеавтоинжектора снижает распространенность реакций в месте инъекции.Периодическиследует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций,особенно при появлении местных реакций.Иммуногенность – Как и прилечении любыми препаратами, содержащими белки, при применении препарата – Инфибета® существует возможность образования антител. В рядеконтролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки кровикаждые 3 месяца для выявления образования антител к интерферону бета-1b.В этихисследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1bразвивались у 23–41% пациентов, что подтверждалось, как минимум, двумяпоследующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43–55% из этихпациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильноеотсутствие антител к интерферону бета-1b.В этихисследованиях появление нейтрализующей активности было связано со снижениемклинической эффективности только в отношении частоты возникновения рецидивов.Результаты некоторых анализов позволяют предположить большую выраженностьданного эффекта у пациентов с более высоким титром нейтрализующих антител.В исследовании сучастием пациентов с клинически изолированным синдромом, позволяющим предположитьрассеянный склероз, нейтрализующая активность, которая измерялась каждые – 6 месяцев, обнаруживалась, по крайней мере, один раз у 32% (89) получавшихпрепарат пациентов. На основании лабораторных исследований, у 60% (53) этихпациентов было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b.В ходе данного исследования развитие нейтрализующей активности связывалосьсо значительным увеличением количества вновь обнаруженных очагов и увеличениемобъема очагов на T2-взвешенных изображениях при магнитно-резонансномисследовании. Маловероятно, что развитие нейтрализующей активности связано соснижением клинической эффективности относительно времени до наступленияклинически достоверного рассеянного склероза или прогрессирования по шкалеEDSS.С развитиемнейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться напоказателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующейактивности.Применение удетей – Систематическогоизучения эффективности и безопасности препарата Инфибета® у детей иподростков до 18 лет не проводилось.Правилаприготовления инъекционного раствора и проведения подкожных инъекций – Чтобыприготовить раствор для подкожной инъекции, следует смешать содержимое флаконовс лиофилизатом и растворителем. Для этого необходимо подготовить:1 флакон слиофилизатом – 1 флакон срастворителем*1 шприцвместимостью 2 мл – 1 шприцвместимостью 1 мл**2 длинных иглы – 1 короткую иглу – 2 салфетки спиртовые.Не следуетиспользовать флакон с дефектами стекла или укупорочной системы.Внимание:* Флакон срастворителем следует достать из холодильника за 10–15 мин до инъекции.** Если выпланируете использовать автоинжектор, для отбора раствора для инъекции возьмитешприц вместимостью 1 мл.· Вымойтеруки теплой водой с мылом.· Снимитепластиковые накладки с флаконов.· Обработайтерезиновые пробки салфеткой спиртовой.· Достаньтешприц вместимостью 2 мл из блистерной упаковки.· Наденьтедлинную иглу на шприц и снимите с нее защитный колпачок.· Проколитедлинной иглой резиновую пробку флакона с растворителем и отберите 1,2 млраствора из флакона.· Извлекитезаполненный шприц вместе с иглой из флакона, удалите пузырьки воздуха изшприца, смените иглу на вторую длинную.· Проколите резиновую пробку флакона с лиофилизатом, направляяиглу к боковой стенке флакона. Медленно введите растворитель (1,2 мл) постенке флакона, избегая пенообразования.· Осторожно покачивая флакон, растворите его содержимое, невынимая шприц из флакона. Не встряхивать! Готовый раствор долженбыть прозрачным, не содержащим видимых частиц.· Переверните флакон и наберите приготовленный раствор в шприц,следите, чтобы конец иглы был погружен в раствор. В начале лечения в шприцнабирают объем раствора, указанный в таблице титрования доз.· В случае использования автоинжектора, раствор отбирают шприцемвместимостью 1 мл.· Извлеките шприц из флакона, выпустите воздух и излишки препаратаиз шприца до отметки 1,0 мл, держа шприц вертикально, иглой вверх.· Замените длинную иглу на короткую для проведения подкожнойинъекции.Рекомендации повыбору места подкожных инъекций – Препаратвводится шприцем с короткой иглой подкожно в мягкие ткани, расположенные вдалиот суставов и нервов. Места для инъекций должны располагаться в следующихчастях тела:- Руки(задняя поверхность плеча).- Живот(исключая область пупка и талии).- Ягодицы.- Бедра(передняя и наружная боковая поверхность, исключая область паха и колена).Места дляинъекций необходимо чередовать, выбирая каждый раз новое, согласно схеме нарисунке 1. Для удобства записывайте, куда и когда сделаны инъекции илиделайте соответствующие отметки в таблице на рисунке 1.Внимание! Не делайтеинъекцию в места, где ощущаются бугорки, припухлости, твердые узлы или чувствуетсяболь. Не следует делать инъекции в участки кожи измененного цвета, а также приналичии корочек, углублений или повреждений. При обнаружении у себя подобныхизменений обратитесь к врачу.<img width=331 height=387 id="Рисунок 1"src="data:image/jpeg;base64,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

· Клиническиизолированный синдром (КИС) (единственный клинический эпизод демиелинизации,позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключенияальтернативных диагнозов) с достаточной выраженностью воспалительного процессадля назначения внутривенных кортикостероидов — для замедления перехода вклинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) у пациентов с высоким рискомразвития КДРС.Общепринятого определения высокого рисканет. По данным исследования к группе высокого риска развития КДРС относятсяпациенты с многоочаговых КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и≥9 очагов на T2-взвешенных изображениях на МРТ и/илинакапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговых КИС(клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокогориска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ.· Рецидивирующе-ремиттирующийрассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты и тяжести обострений уамбулаторных больных (т.е. пациентов, способных ходить без посторонней помощи)при наличии в анамнезе не менее 2-х обострений за последние 2 года споследующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита.· Вторично-прогрессирующийрассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующимсяобострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течениепоследних двух лет — для уменьшения частоты и степени тяжести клиническихобострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.

Беременность – Информация оспособности интерферона бета-1b вызывать повреждения плода при лечениибеременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека ограничена.В контролируемых клинических исследованиях препаратов интерферона бета-1bу больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта.Применение препарата Инфибета® при беременности противопоказано.Женщинамрепродуктивного возраста при лечении препаратом Инфибета® следуетпользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременностиво время лечения или при планировании беременности, женщина должна бытьинформирована о потенциальном риске, при этом препарат рекомендуется отменить.У пациенток свысокой частотой рецидивов в анамнезе перед началом терапии необходимооценивать риск развития серьезного рецидива в случае прекращения леченияпрепаратом при наступлении беременности против возможного риска спонтанногоаборта.Период грудноговскармливания – Неизвестно,выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая теоретическуювозможность развития нежелательных реакций на интерферон бета-1b у детей,находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудьюили отменить препарат.

Возникновениенежелательных реакций обычно сопутствует началу терапии. Частота их возникновенияснижается с течением времени.Наиболеечасто может возникать комплекс гриппоподобных симптомов (лихорадка, озноб,артралгия, общее недомогание, потливость, головная боль или миалгия),обусловленный фармакологическим действием препарата Инфибета®.Рекомендуется проводить титрование дозы в начале лечения. Выраженностьгриппоподобных симптомов можно ослабить, применяя нестероидныепротивовоспалительные препараты.Частоу пациентов после введения интерферона бета-1b в дозе 0,25 мг(8 млн. МЕ) возникают реакции в месте введения (например,покраснение, отек, изменение цвета кожи, воспаление, боль,гиперчувствительность, некроз и неспецифические реакции).Нежелательныереакции (НР) при применении интерферона бета-1b, наблюдавшиеся в ходеклинических исследований у пациентов, которые получали интерферон бета-1bв дозе 0,25 мг через день, а также и выявленные в процессепострегистрационного наблюдения, представлены ниже.Инфекционныеи паразитарные заболевания:Инфекция.Абсцесс.Нарушениясо стороны крови и лимфатической системы – 3,4,5,6:Лимфоцитопения<1500/мм – 3, нейтропения <1500/мм – 3, лейкопения<3000/мм – 3; лимфаденопатия.Нарушениясо стороны обмена веществ и питания – 3:Снижениеуровня глюкозы в крови (<55 мг/дл).Нарушенияпсихики:Депрессия,беспокойство.Нарушениясо стороны нервной системы:Головнаяболь – 4, головокружение, бессонница, мигрень, парестезия.Нарушениесо стороны органа зрения:Конъюнктивит,нарушение зрения – 4.Нарушениясо стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:Больв ухе.Нарушениясо стороны сердца – 5:Ощущениесердцебиения.Нарушениясо стороны сосудов:Вазодилатация,повышение артериального давления – 6.Нарушениясо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:Инфекцияверхних дыхательных путей, синусит, усиление кашля, одышка – 5.Нарушениесо стороны желудочно-кишечного тракта:Диарея,запор, тошнота, рвота – 4, боль в животе – 6.Нарушениясо стороны печени и желчевыводящих путей – 3,4,5,6:Повышениеактивности ферментов в крови: аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 5 раз вышеисходного уровня, аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 раз выше исходногоуровня.Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей:Болезникожи, сыпь – 4,6.Нарушениясо стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:Гипертонус – 6,миастения, миалгия – 5,6, боль в спине, боли в конечностях.Нарушениясо стороны почек и мочевыводящих путей:Задержкамочи, белок в моче, частое мочеиспускание, недержание мочи, императивные позывык мочеиспусканию.Нарушениясо стороны половых органов и молочной железы:Дисменорея,нарушение менструального цикла – 5, метроррагия, импотенция.Общиеи местные реакции:Реакцияв месте инъекции – 1,4,5,6, астения (слабость), комплекс гриппоподобныхсимптомов – 2,4,5,6, головная боль, повышение температуры тела – 4,5,6,озноб – 4,5,6, периферический отек, боль в груди – 6, больразличной локализации, общее недомогание – 5, некроз в месте инъекции – 5,6,астения – 5, потливость – 5.Примечания:1 Всенежелательные реакции, возникающие в месте инъекции: кровоподтек,гиперчувствительность, воспаление, уплотнение в месте инъекции, некроз, боль,реакция в месте инъекции, отек, атрофия тканей;2 Комплексгриппоподобных симптомов, обозначенный как гриппоподобный синдром, включающий,по меньшей мере, два из следующих нежелательных явлений: лихорадка, озноб,миалгия, недомогание и потливость;3 Отклонениеот нормы лабораторных показателей;4 Нежелательныереакции, в значительной мере связанные с применением препарата интерферона бета-1bу пациентов с клинически изолированным синдромом, позволяющим предположитьрассеянный склероз, р <0,05;5 Нежелательныереакции, в значительной мере связанные с применением препарата интерферона бета-1bу пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, р <0,05;6 Нежелательныереакции, в значительной мере связанные с применением препарата интерферона бета-1bу пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, р <0,05;7 Входе клинического исследования BENEFIT не наблюдалось изменений в профилебезопасности препарата интерферона бета-1b.Втаблице 1 представлены нежелательные реакции, выявленные в процессепострегистрационных наблюдений, для которых частота встречаемости установлена.Данные получены по результатам объединенных клинических исследований(N = 1093). Частота встречаемости определена как: «очень часто»(≥1/10), «часто» (от ≥1/100 до <1/10), «нечасто» (от≥1/1000 до <1/100), «редко» (от ≥1/10000 до <1/1000). Для НР,выявленных в пострегистрационных наблюдениях, для которых частота встречаемостине установлена, указано — «Частота неизвестна».Таблица 1 Системно-органный класс Очень часто (≥1/10) Часто (≥1/100 до <1/10) Нечасто (≥1/1000 до <1/100) Редко (≥1/10000 до <1/1000) Частота неизвестна Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия Тромбоцитопения Тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/ гемолитический уремический синдром – 2 Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактические реакции Синдром повышенной проницаемости капилляров на фоне существующей моноклональной гаммапатии – 1 Нарушения со стороны эндокринной системы Гипотиреоз Нарушения функции щитовидной железы, в том числе, гипертиреоз Нарушения со стороны обмена веществ и питания Увеличение или снижение массы тела Повышение концентрации триглицеридов Анорексия – 1 Нарушения психики Спутанность сознания Суицидальные попытки, эмоциональная лабильность Нарушения со стороны нервной системы Судороги Нарушения со стороны сердца Тахикардия Кардиомиопатия – 1 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Бронхоспазм – 1 Легочная артериальная гипертензия – 3 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение концентрации билирубина Повышение активности γ-глутамилтрансферазы, гепатит Нарушение функции печени (включая гепатит), печеночная недостаточность – 1 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция, крапивница, зуд Изменение цвета кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Артралгия Лекарственная красная волчанка Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нефротический синдром, гломерулосклероз – 1,2 Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Меноррагия (длительные менструальные кровотечения) Примечания:1 Нежелательныереакции, выявленные только в пострегистрационных наблюдениях;2 Относитсяко всем препаратам, содержащим интерферон бета;3 Относитсяко всем препаратам, содержащим интерферон.Легочнаяартериальная гипертензия: имеются сообщения о случаях возникновения легочнойартериальной гипертензии при применении препаратов, содержащих интерферон бета.Возникновение заболевания отмечалось в разные периоды лечения, в том числечерез несколько лет после начала терапии интерфероном бета.Пациентами врачам необходимо информировать компанию-производителя о подозрении нанежелательные реакции, связанные с применением препарата Инфибета®,с целью выявления соотношения пользы и риска.

Специальныхисследований взаимодействия препарата Инфибета® с другимипрепаратами не проводилось.Влияниепрепарата интерферона бета-1b в дозе 0,25 мг (8 млн. МЕ) черездень на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозомнеизвестно.Нафоне применения препарата интерферона бета-1b глюкокортикостероиды и АКТГ,назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо.Применение препарата Инфибета® одновременно с другимииммуномодуляторами, помимо кортикостероидов или АКТГ, не изучалось и, следовательно,не рекомендуется.Интерфероныснижают активность печеночных цитохром P450-зависимых ферментов учеловека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата – Инфибета® в комбинации с лекарственными препаратами, имеющими узкийтерапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит отпеченочной системы цитохрома P450 (например, противоэпилептическиесредства). Специальные исследования на совместимость препарата Инфибета®с противоэпилептическими средствами не проводились.Необходимотакже соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов,влияющих на систему кроветворения.Еслив течение длительного периода необходимо принимать дополнительно какие-либопрепараты, следует обратиться к врачу.Ввидуотсутствия исследований на совместимость, данный лекарственный препаратне следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Привведении интерферона бета-1b внутривенно в дозе до 5,5 мг(176 млн. МЕ) три раза в неделю взрослым пациентам с онкологическимизаболеваниями не было выявлено серьезных нежелательных явлений.

· Беременность.· Периодгрудного вскармливания.· Реакциигиперчувствительности на природный или рекомбинантный интерферон бета ванамнезе и/или на компоненты, входящие в состав препарата.· Тяжелаядепрессия и/или суицидальные мысли.· Заболеванияпечени в стадии декомпенсации.· Возрастдо 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения интерферонабета-1b у детей ограничена).С осторожностью – Препарат – Инфибета® следует применять с осторожностью у пациентов соследующими заболеваниями:· Заболеваниясердца, в частности, сердечная недостаточность III–IV функционального класса поклассификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), кардиомиопатия.· Эпилептическиеприпадки в анамнезе.· Моноклональнаягаммапатия.· Анемия,тромбоцитопения, лейкопения.· Тяжелаяпочечная недостаточность.