Амарил М табл. п.п.о. 2+500мг бл. N30 Handok Ink.

Таблетки 2 мг + 500 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с ;гравировкой HD25 на одной стороне и риской на другой стороне.

Таблетки 2 мг + 500 мг В одной таблетке содержится: Действующие вещества: Глимепирид микронизированный — 2 мг, метформина гидрохлорид — 500 мг; Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат — 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 15 мг, повидон-К30 — ;25 ;мг, целлюлоза микрокристаллическая — 50 мг, кросповидон — 10 мг, магния стеарат ; — 5 мг; Пленочная оболочка: гипромеллоза — 9,4 мг, макрогол-6000 — 1,7 мг, титана диоксид (Е171) — 1,7 ;мг, воск карнаубский — 0,2 мг.

36

При температуре не выше 30 °C

A10BD02 метформин + сульфонамиды

Препарат Амарил® М является комбинированным гипогликемическимпрепаратом, в состав которого входят два гипогликемических средства: глимепирид и метформин.Глимепирид – Глимепирид, одно из действующих веществ препарата Амарил® М,представляет собой гипогликемическое средство для перорального применения, производное сульфонилмочевины III поколения.Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие),улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной ижировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическоедействие).Влияние на секрецию инсулина – Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных вцитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы.Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета-клеток,что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток.Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 к – Д/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производныхсульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 к – Д/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии производных сульфонилмочевины II поколения (например, глибенкламида).Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрециюинсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.Экстрапанкреатическая активность – Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но взначительно большей степени, глимепирид обладает выраженнымиэкстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное иантиоксидантное действие).Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы вэти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующихглюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозыпериферическими тканями.Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптациимиокарда к ишемии. Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С,в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных ижировых клетках снижается, вызывая уменьшение активностипротеинкиназы А, что в свою очередь, приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.Глимепирид ингибирует гликолиз в печени за счет увеличениявнутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который всвою очередь подавляет глюконеогенез.Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижаетпревращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, важный эндогенныйфактор агрегации тромбоцитов.Глимепирид способствует снижению концентрации липидов, значительно уменьшает перекисное окисление липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.Глимепирид повышает концетрацию эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарнымдиабетом 2 типа.Метформин – Метформин является гипогликемическим средством из группыбигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека.Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или усиливать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов.Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения количества инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран.Помимо этого, метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности(ЛНОНП). Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Глимепирид – Всасывание – При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мгмаксимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 2,5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и Сmах, а также между дозой и AUC (площадью под кривой "концентрация - время").При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости.Распределение – Для глимепирида характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы крови (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).Метаболизм – Метаболизируется в печени с образованием двух неактивныхметаболитов один из них является гидроксипроизводным, а другой -карбоксипроизводным.Выведение – После однократного приема глимепирида внутрь 58% принятой дозы выводится почками (в виде метаболитов), а 35% принятой дозывыводится через кишечник.Период полувыведения (Т1/2) при концентрациях глимепирида в плазме крови, соответствующих многократному приему, составляет 5-8 ч. После приема высоких доз Т1/2 несколько увеличивается.В моче и в кале выявляются два неактивных метаболита. После приема внутрь глимепирида терминальный Т1/2 этих метаболитов составляет 3-5 ч и 5-6 ч, соответственно.Глимепирид проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер. Глимепирид плохо проникает через гематоэнцефалическийбарьер.Сравнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приемаглимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетическихпоказателях, а их вариабельность у разных пациентов была незначительной. Значимое накопление глимепирида отсутствовало.Особые группы пациентов – У пациентов разного пола и различных возрастных группфармакокинетические показатели глимепирида являются одинаковыми.У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в плазме крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением глимепиридавследствие более низкого связывания его с белками плазмы крови. Таким образом, у данной категории пациентов не имеетсядополнительного риска кумуляции глимепирида.Метформин – Всасывание – После приема внутрь метформин абсорбируется изжелудочно-кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Сmах, составляющая в среднем 2 мкг/мл, достигается через 2,5 ч. При одновременном приеме пищиабсорбция метформина снижается и замедляется.Распределение – Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы крови.Метаболизм – Подвергается метаболизму в очень слабой степени.Выведение – Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), чтосвидетельствует о наличии активной канальциевой секреции метформина. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч.Особые группы пациентов – При почечной недостаточности появляется риск кумуляции метформина. Фармакокинетика комбинации фиксированных дозглимепирида и метформина (препарата Амарил® М)Значения Сmах и AUC при приеме комбинированного препарата Амарил® М с фиксированными дозами (таблетка, содержащая глимепирид – 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критериям биоэквивалентности при сравнении с этими же показателями при приеме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг).Также было показано дозопропорциональное увеличение Сmах и AUC глимепирида при увеличении его дозы с 1 мг до 2 мг в комбинированных препаратах с фиксированными дозами при постоянной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов.Кроме этого, не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включая профиль нежелательных эффектов, у пациентов, принимавших препарат Амарил® М 1 мг+500 мг и пациентов, принимавших препарат Амарил® М 2 мг+500 мг.

Внутрь,запивая небольшим количеством воды.Как правило,доза препарата Амарил® М должна определяться целевойконцентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу,достаточную для достижения адекватного гликемического контроля.Во время терапиипрепаратом Амарил® М необходимо регулярно определятьконцентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется регулярный контрольгликированного гемоглобина в крови.Неправильныйприем препарата, например, пропуск приема очередной дозы, никогда недолжен восполняться путем последующего приема более высокой дозы.Действияпациента при ошибках при приеме препарата (в частности, при пропуске приема очередной дозы препарата Амарил® М или при пропуске приема пищи), или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат, должны заранее обсуждаться пациентом и врачом.Так как улучшение гликемического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, при применении препарата Амарил® М можетуменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развитиягипогликемии необходимо своевременно снижать дозу или прекращать приемпрепарата Амарил® М.Препарат Амарил® М следует принимать 1 или 2 раза в сутки во время приема пищи.Максимальнаяразовая доза метформина составляет 1000мг.Максимальнаясуточная доза: для глимепирида — 8мг, для метформина — 2000мг.Суточная дозаглимепирида более 6мг эффективна только у небольшого количествапациентов.Для того чтобыизбежать развития гипогликемии, начальная доза препарата Амарил® М недолжна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. При переводе пациентов с приема комбинации монопрепаратов глимепирида и метформина на препарат Амарил® М доза препарата – Амарил® М определяется на основании уже принимаемых дозглимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.Продолжительность лечения – Терапия препаратом Амарил® М проводится длительно.Применениепрепарата в особых клинических группах пациентов – Дети и подросткидо 18 лет – Данные по эффективности и безопасности применения глимепирида у детей в возрасте до 8лет отсутствуют, в возрасте от 8 до 17лет — ограничены. Применение препарата Амарил® М у пациентов в возрасте до 18летпротивопоказано.У пациентовпожилого возраста – Метформин выводится, главным образом, почками. В связи с тем, что с возрастом функция почекснижается, у пациентов пожилого возраста препарат Амарил® Мследует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу иобеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.У пациентов снарушением функции почек – Перед началомтерапии препаратами, содержащими метформин, следует оценить КК. Вдальнейшем контроль КК следует проводить не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3–6 месяцев.При ККПеред началомприменения метформина у пациентов с КК Приневозможности обеспечения достаточной дозы глимепирида и метформина приприменении препарата Амарил® М следует применять монопрепаратыглимепирида и метформина (см.Таблицу – 1). Максимальную суточную дозу метформина предпочтительно разделить на 2–3 приема в течение суток.Таблица 1. КК мл/мин Метформин Глимепирид 60–89 Максимальная суточная доза — 3000мг. Уменьшение дозы может быть рассмотрено при снижении функции почек. Максимальная рекомендуемая суточная доза — 8мг 45–59 Максимальная суточная доза — 2000мг. Начальная доза — неболее половины максимальной рекомендуемой дозы. 30–44 Максимальная суточная доза — 1000мг Начальная доза — неболее половины максимальной рекомендуемой дозы.

Лактатацидоз Лактатацидоз является редким, но тяжелым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактатацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактатацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактатацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей. Диагноз лактатацидоза Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение р – Н крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и отношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактатацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактатацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован. Частота зарегистрированных случаев лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч., с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения. Риск развития лактатацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактатацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данного лекарственного препарата. Как правило, в связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения данного препарата пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Часто лактатацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактатацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, р – Н крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактатацидоз, ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ. Следует предположить наличие лактатацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии). Лактатацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактатацидоза следует немедленно отменить прием данного препарата и приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению. Контроль эффективности лечения Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля. Гипогликемия На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при передозировке препарата Амарил® М; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен (см. «Взаимодействие»). В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию (см. «Побочные действия»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками. Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны. По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях — стационарного лечения. Общие указания Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений. К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие. Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т.д.), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении. В стрессовых ситуациях (например травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию. Мониторинг функции почек Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактатацидоза. Следовательно, при концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, т.к. с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы. Одновременный прием других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики. Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением контрастного вещества): контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин (см. «Противопоказания»). Следовательно, если планируется проведение такого исследования, Амарил® М необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение этим препаратом можно только после контроля и получения нормальных показателей почечной функции. Состояния, при которых возможно развитие гипоксии Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактатацидоза. Если у пациентов, принимающих данный препарат, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат. Хирургические вмешательства При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию данным препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной. Прием алкоголя (напитков, содержащих этанол) Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного препарата. Нарушение функции печени Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактатацидоз, то, как правило, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата. Изменение в клиническом состоянии пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом Пациент сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактатацидоза. В исследование должно включаться: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки крови, концентрация глюкозы в крови и, если необходимо, р – Н крови, концентрации в крови лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза данный препарат следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля. Информация для пациентов Следует проинформировать пациентов о возможном риске и о достоинствах данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, выполнения регулярной физической нагрузки и регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развития гипогликемии, о ее симптомах и лечении, а также о состояниях, предрасполагающих к ее развитию. Концентрация витамина В12 в крови Снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% пациентов, принимавших Амарил® М, тем не менее, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В12 быстро было обратимо. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12) предрасположены к снижению концентрации витамина В12. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2–3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В12. Лабораторный контроль безопасности лечения Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2–4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина сыворотке крови на верхней границе нормы и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В12. Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно, в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автотранспортными средствами и другими механизмами. Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела): — когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином; — при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата Амарил® М.

Беременность – Клиническихданных о применении глимепирида при беременности нет. В исследованиях наживотных выявлена репродуктивная токсичность глимепирида. Применение препарата Амарил® М противопоказано при беременности из-за возможного неблагоприятноговоздействия на внутриутробное развитие плода.В случаепланирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.Период грудноговскармливания – Данные опроникновении в молоко лактирующих животных комбинации глимепирида и метформина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и глимепирид проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении глимепирида в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключения риска возникновения нежелательных реакций у ребенка, применение препарата Амарил® М в период грудного вскармливания противопоказано.

Частотанежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирнойорганизации здравоохранения (ВОЗ): очень часто ≥10%), часто (≥1%,Глимепирид +метформин – Прием комбинацииэтих двух препаратов, как в виде свободной комбинации монопрепаратовглимепирида и метформина, так и в виде комбинированного препарата сфиксированными дозами глимепирида и метформина, характеризуется таким жепрофилем безопасности, что и применение каждого из этих препаратов в отдельности.Глимепирид – На основанииклинического опыта применения глимепирида и известных данных о другихпроизводных сульфонилмочевины, возможно развитие перечисленных ниженежелательных реакций.Нарушения состороны обмена веществ и питания – Гипогликемия – Возможноразвитие гипогликемии, которая может быть продолжительной. К симптомамразвивающейся гипогликемии относятся: головная боль, острое чувство голода,тошнота, рвота, чувство усталости (слабость, вялость), нарушения сна,сонливость, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания изамедление скорости психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания,нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушениячувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, беспомощность, делирий,церебральные судороги, сомноленция и потеря сознания вплоть до развития комы,поверхностное дыхание и брадикардия.Кроме этого,возможно развитие симптомов адренергической контррегуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, холодные и влажные кожные покровы, повышенная тревожность, тахикардия, повышениеартериального давления, ощущение сердцебиения, стенокардия и нарушениясердечного ритма.Клиническаякартина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушениемозгового кровообращения.Симптомы почтивсегда разрешаются после устранения гипогликемии.Увеличение массы тела – При приемеглимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, возможно увеличение массы тела (частота неизвестна).Нарушения состороны органа зрения – Возможновременное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за измененийконцентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временноеизменение набухания хрусталика, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение показателя преломления хрусталика.Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта – Редко: тошнота, рвота, ощущение тяжести или чувство переполнения в эпигастральной области, боли в животе и диарея.Частотанеизвестна: дисгевзия (нарушения вкуса).Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей – В отдельныхслучаях: гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены препарата.Нарушения состороны крови и лимфатической системы – Редко:тромбоцитопения.В отдельныхслучаях: лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.Частота неизвестна: при пострегистрационном применении препарата описаны случаи тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.Нарушения состороны иммунной системы – Редко: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции проявляются в легкой форме, однако, могут переходить в тяжелую форму с одышкой или снижением артериального давления, иногда прогрессирующего до развития шока. В случае развития крапивницы следует немедленно сообщить об этом врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или подобными им веществами.В отдельныхслучаях: аллергический васкулит.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей – В отдельныхслучаях: фотосенсибилизация.Частотанеизвестна: алопеция.Лабораторные иинструментальные данные – В отдельныхслучаях: гипонатриемия.Метформин – Нарушения состороны обмена веществ и питания – Очень редко: лактоацидоз (0,03 случая на 1000 пациенто-лет) (см. раздел «Особые указания»).Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта – Очень часто при монотерапии метформином отмечались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечноготракта (ЖКТ) — тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенноегазообразование, метеоризм и потеря аппетита. Эти нежелательные реакциинаиболее часто развиваются в начале лечения и спонтанно разрешаются припродолжении лечения. В отдельных случаях показано временное снижение дозы. Для предотвращения развития подобных реакций рекомендуется суточную дозу препарата принимать в 2приема. В связи с тем, что развитие нежелательных реакций со стороны ЖКТ в начальном периоде лечения является дозозависимым, постепенноеувеличение дозы препарата при ее подборе или прием препарата во время или после еды может также уменьшить эти симптомы.Посколькусильная диарея и (или) рвота могут привести к дегидратации и преренальнойазотемии, при их появлении следует временно прекратить прием препарата Амарил® М. Появление неспецифических нежелательных реакций со стороны ЖКТ у пациентов с сахарным диабетом 2типа, со стабилизированным состоянием на фоне приема препарата Амарил® М может быть связано не только с терапией, но и с интеркуррентными заболеваниями или развитием лактоацидоза.В начале леченияметформином (часто — у 3% пациентов) возможно появление неприятного или«металлического» вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.Нарушения состороны кожи и подкожных тканей – Очень редко: эритема у пациентов с гиперчувствительностью, зуд, сыпь.Нарушения состороны крови и лимфатической системы – Анемия,гемолитическая анемия (частота неизвестна), лейкопения или тромбоцитопения.При наличии упациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витаминаB12, связанного сприемом метформина (см. ниже).Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей – Отклонение отнормы показателей функциональных «печеночных» тестов или гепатит, которыеподвергались обратному развитию при прекращении приема метформина.Лабораторные иинструментальные данные – Частотанеизвестна:снижение концентрации тиреотропного гормона у пациентов с гипотиреозом (см.раздел «Особые указания»); гипомагниемия (при диарее).Снижениеконцентрации витамина B12 в крови: у 12,сопровождающееся обычно клинически незначимым снижением его концентрации в сыворотке крови.Нарушения состороны нервной системы – Частотанеизвестна:энцефалопатия; при пострегистрационном применении метформина у пациентов сдефицитом витаминаB12 наблюдались случаи периферическойнейропатии (см. раздел «Особые указания»).Нарушения состороны кожи и подкожных тканей – Частотанеизвестна: фотосенсибилизация.При развитиивышеуказанных или других нежелательных реакций пациенту следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.Так как некоторые нежелательные реакции, в том числе гипогликемия, лактоацидоз,гематологические нарушения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут угрожать жизни пациента, в случае развития таких реакций пациенту следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить дальнейший прием препарата до получения инструкций от врача.

Глимепирид Если больному, который принимает глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные средства возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия. С препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами CYP2C9 Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов CYP2C9, например рифампицина (риск уменьшения гипогликемического действия глимепирида при одновременном применении с индукторами CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае отмены индукторов CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов CYP2C9, например флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с этими препаратами и риск уменьшения гипогликемического действия глимепирида при отмене ингибиторов CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида). С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемический эффект Инсулин и пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, противомикробные средства группы хинолонов, салицилаты, сульфинпиразон, производные сульфонамида, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон. Повышается риск развития гипогликемии при одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида. С лекарственными средствами, снижающими гипогликемический эффект Ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при продолжительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестогены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы. Повышается риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении глимепирида с перечисленными препаратами и риск гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида. С лекарственными средствами, которые могут как усиливать, так и снижать гипогликемический эффект Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, клонидин и резерпин. При одновременном применении возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. С бета-адреноблокаторами Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения. С симпатолитическими средствами Они способны уменьшать или блокировать реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, что может сделать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения. С этанолом Острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида. С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина Глимепирид может, как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина. Метформин Нерекомендуемые комбинации С этанолом При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактатацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов С йодсодержащими контрастными веществами Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактатацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек (см. «Особые указания»). С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин) Увеличение риска развития лактатацидоза (см. «Особые указания»). Сочетания препаратов с метформином, которые требуют соблюдения осторожности С ГКС (системными и для местного применения), бета – 2-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность. Следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов. С ингибиторами АПФ Ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ. С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т.д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно усиление гипогликемического действия глимепирида. С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия. Взаимодействия, которые следует принимать во внимание С фуросемидом В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме на здоровых добровольцах было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал Cmax метформина в плазме крови на 22%, а АUС — на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином Cmax и АUС фуросемида снижались на 31 и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует. С нифедипином В клиническом исследовании взаимодействий метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает Cmax и АUС метформина в плазме крови на 20 и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина. С катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин) Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60%-ное увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40%-ное увеличение плазменного и общего АUС метформина. При однократном приеме изменений в периоде полувыведения не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек. С пропранололом, ибупрофеном У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

Передозировка глимепирида – Поскольку препарат Амарил® М содержит глимепирид, передозировка(как острая, так и при длительном приеме препарата в высоких дозах) может вызвать тяжелую, угрожающую жизни гипогликемию.Как только установлена передозировка глимепирида, необходимо немедленно сообщить об этом врачу.Пациент до прибытия врача должен немедленно принять сахар, если возможно, то в виде декстрозы (глюкозы).Пациентам, которые приняли угрожающее жизни количествоглимепирида, необходимо провести промывание желудка и датьактивированный уголь. Иногда в качестве профилактической меры необходима госпитализация.При легко выраженной гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений показано пероральное введение декстрозы (глюкозы) и коррекция дозы препарата Амарил® М и/или диетыпациента. Значительная передозировка и серьезные гипогликемические реакции с такими симптомами, как потеря сознания или другими серьезными неврологическими нарушениями, являются критическими состояниями, требующими незамедлительной госпитализациипациента.При бессознательном состоянии пациента показано введениеконцентрированного раствора декстрозы (глюкозы) внутривенно струйно, для взрослых начальная доза составляет 40 мл 20% раствора декстрозы (глюкозы).При неэффективности инфузии декстрозы (глюкозы) или отсутствиивозможности ее проведения следует ввести глюкагон в дозе от 0,5 до 1 мг подкожно или внутримышечно.После быстрого введения глюкозы обязательно необходимо проведение инфузии 10% раствора декстрозы (глюкозы) до стабилизации состояния пациента.Следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови в течение не менее 24-48 ч, так как после видимого клиническогоулучшения гипогликемия может повториться.В тяжелых случаях с затяжным течением гипогликемия и рискповторного развития гипогликемии может сохраняться несколько дней.Интенсивный мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач неубедится, что пациент находится вне опасности.При лечении гипогликемии у детей при случайном приеме ими глимепирида следует очень тщательно корректировать дозу вводимойдекстрозы (глюкозы) под постоянным контролем концентрации глюкозы вкрови, из-за возможного риска развития опасной гипергликемии.Передозировка метформина – При приеме метформина до 85 г гипогликемии не наблюдалось, хотяв некоторых случаях развивался лактоацидоз.Значительная передозировка метформина или имеющиеся у пациента сопутствующие риски могут приводить к развитию лактоацидоза, требующего оказания неотложной медицинской помощи в стационаре.Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина изорганизма пациента является гемодиализ.При передозировке метформина возможно развитие острого панкреатита.

Гиперчувствительность к глимепириду, метформину, производнымсульфонилмочевины, сульфаниламидным препаратам или бигуанидам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.Сахарный диабет 1 типа.Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома.Лактоацидоз (в том числе в анамнезе)Почечная недостаточность тяжелой степени (с клиренсом креатинина[КК]Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при острой и хронической диарее,многократной рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, сепсис,шок.Применение в течение 48 часов до и в течение 48 часов послепроведения радиоизотопных или рентгенологических исследований свведением йодсодержащего контрастного вещества.Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии(в том числе острая сердечная недостаточность, хроническаясердечная недостаточность с нестабильными показателямигемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфарктмиокарда).Тяжелые нарушения функций печени (отсутствие опыта применения), печеночная недостаточность.Обширные хирургические операции или травмы, когда показанопроведение инсулинотерапии.Истощение, голодание.Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).Нарушения всасывания пищи и лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте (при кишечной непроходимости, парезекишечника, диарее, рвоте).Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактознаямальабсорбция (так как в состав препарата входит лактозы моногидрат).Беременность.Период грудного вскармливания.Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).С осторожностью:У пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развитиялактоацидоза.У пациентов в возрасте старше 65 лет.При одновременном применении с некоторыми лекарственнымипрепаратами.У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.При стертости или отсутствии симптомов-предвестниковгипогликемии.У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.