Алексан р-р д/ин. 50мг/мл 10мл фл. Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Прозрачная бесцветная жидкость.

1 мл раствора 20 мг/мл содержит: Действующее вещество: Цитарабин 20,0 мг; Вспомогательные вещества: Натрия хлорид 6,00 мг, натрия лактата 60% раствор 4,16 мг, молочная кислота (регулятор ;pH) 0,018 ;мг, вода для инъекций до 1 мл. 1 мл раствора 50 мг/мл содержит: Действующее вещество: Цитарабин 50,0 мг; Вспомогательные вещества: Натрия лактата 60% раствор 10,40 мг, молочная кислота (регулятор pH) 0,045 мг, вода для инъекций до 1 мл.

флакон

ИСТ.ЛП-№(003457)-(РГ-RU)

· Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также вкачестве поддерживающей терапии); · Профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; всочетании с другими противоопухолевыми препаратами); · Неходжкинские лимфомы; · Бластные кризы при хроническом миелолейкозе. Высокодозная цитарабиновая терапия: · Рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; · Рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, атакже варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов; · Вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; · Манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; · Острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (дляконсолидации ремиссии); · Бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Применение препарата Алексан® возможно только в специализированных клиниках под контролем врачей. При пероральном применении препарат Алексан® не активен. Препарат Алексан® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками и, в некоторых случаях, глюкокортикостероидами. Препарат Алексан® можно вводить внутривенно (болюсно или капельно), подкожно, внутримышечно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза — 100–200 мг/м – 2. Для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения суточная доза не должна превышать — 50–70 мг/м – 2. Индукция ремиссии при острых лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 100 мг/м – 2/сутки в виде непрерывной быстрой или медленной внутривенной инфузии в течение 5–10 дней или внутривенно каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — не менее 14 дней. Высокодозная терапия: терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов, проводится с применением препарата Алексан® в дозе 2–3 г/м – 2 поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 ч, с 12-часовым интервалом, в течение 4–6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Интратекальная терапия (лечение лейкемического поражения центральной нервной системы): при остром лейкозе доза препарата Алексан® составляет 5–75 мг/м – 2. Частота введения может варьировать от одного раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют по 30 мг/м – 2 поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, за чем следует еще одно дополнительное введение. Однако доза и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения препарата Алексан® зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. При почечной и печеночной недостаточности необходимо с осторожностью применять препарат Алексан® и при необходимости снижать дозу, особенно у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек. Цитарабин выводится при гемодиализе. Не рекомендуется применять препарат непосредственно до и сразу после сеанса диализа. У пожилых пациентов (старше 60 лет) применение высокодозной терапии возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Приготовление раствора для инфузии Препарат Алексан® в необходимой дозе разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы. Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл. При интратекальном введении препарата Алексан® можно использовать 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Не следует применять растворители, содержащие консерванты. Рекомендуется сначала произвести отбор 5–8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением. Применять следует только свежеприготовленные прозрачные растворы и только однократно!

Применение препарата Алексан® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами и только в условиях стационара. Алексан® может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбираются индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения. Угнетение функции костного мозга Цитарабин существенно подавляет функцию костного мозга. Терапию препаратом Алексан® необходимо начинать с осторожностью у пациентов с уже существующей миелосупрессией. Необходимо регулярно проводить клинический анализ крови (ежедневно при индукционной терапии), контролировать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, печени, почек, ЦНС, легких. Анализ показателей функций костного мозга следует проводить сразу после того, как в крови перестали определяться бластные клетки. Следует иметь ввиду, что возможно развитие тяжелых последствий угнетения костного мозга, в том числе летальных, например, кровотечений на фоне тромбоцитопении, тяжелых инфекций на фоне развития гранулоцитопении и других нарушений защитных механизмов организма. Аллергические реакции Отмечались случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии цитарабином. Также имеются данные о том, что анафилаксия, возникающая на фоне приема цитарабина, может приводить к развитию острого сердечнолегочного шока, для лечения которого требуются реанимационные мероприятия. Данные реакции возникали сразу после внутривенного введения цитарабина. Применение цитарабина в высоких дозах При проведении терапии высокими дозами цитарабина (2–3 г/м – 2) наблюдались случаи развития тяжелой токсичности со стороны ЦНС, ЖКТ и легких (отличной от той, которая развивается при стандартных схемах терапии цитарабином), иногда с развитием летального исхода. Возможно обратимое поражение роговицы глаза; возникновение геморрагического конъюнктивита, для лечения и профилактики которого возможно местное применение глюкокортикостероидов; нарушение функции головного мозга, в частности, мозжечка, которые, как правило, обратимы; сонливость, судороги; тяжелые желудочно-кишечные язвы, в том числе кистозный пневматоз кишечника, который может приводить к развитию перитонита; сепсис, абсцесс печени, отек легких. В исследованиях на животных было показано канцерогенное действие цитарабина. Необходимо иметь в виду возможность подобного действия у человека при длительной терапии цитарабином. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими цитарабин, в частности, обязателен контроль уровня тромбоцитов и лейкоцитов. При снижении тромбоцитов ниже 50000/мм – 3 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм – 3 следует приостановить лечение или изменить его схему. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 5–7 дней. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга. Сообщалось о возникновении периферической моторной и сенсорной нейропатии после совместного применения высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у взрослых пациентов с острым нелимфобластным лейкозом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при таком режиме применения цитарабина и своевременно корректировать дозы во избежание необратимых неврологических расстройств. У пациентов, которым ранее проводилось лечение с повреждающим действием на ЦНС, например, интратекальной химиотерапии или лучевой терапии, при применении высоких доз цитарабина возрастает риск развития нейротоксичности. Экспериментально было установлено, что при применении высоких доз цитарабина могут возникать тяжелые, в том числе смертельные, последствия легочной токсичности: отек легких/острый респираторный дистресс-синдром. При быстром внутривенном введении цитарабина пациентов часто беспокоит тошнота и рвота в течение нескольких часов после применения. Можно уменьшить частоту встречаемости и выраженность этих побочных эффектов при применении препарата инфузионно. Имеются сообщения о возникновении кардиомиопатии (в т.ч. с летальным исходом) при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга. При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя применять растворы, содержащие бензиловый спирт. Стандартная терапия В литературе описаны случаи развития перитонита и колита с положительной пробой на скрытую кровь в сочетании с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов при применении обычных доз цитарабина в комбинации с другими лекарственными препаратами. Пациенты были успешно пролечены без хирургического вмешательства. Имеются сообщения о развитии отсроченного прогрессивного восходящего паралича с летальным исходом у детей с острым миелолейкозом после интратекального и внутривенного применения цитарабина в обычных дозах в сочетании с другими препаратами. При возникновении цитарабинового синдрома применение препарата Алексан® необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами. При эффективности стероидной терапии лечение цитарабином может быть продолжено. Необходимо соблюдать осторожность и регулярно проверять состояние функций костного мозга, печени и почек при применении препарата у пациентов с нарушенной функцией печени и почек. Синдром лизиса опухоли Как и другие противоопухолевые средства, препарат Алексан® может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах): обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости. Вакцины Введение живых и ослабленных вакцин пациентам с иммуносупрессией, обусловленной применением химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных и жизнеугрожающих инфекций. Возможно применение убитых или инактивированных вакцин. Вакцинация пациентов, которым проводится терапия препаратом Алексан®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года. Панкреатит Сообщалось о случаях развития острого панкреатита у пациентов, получающих комбинированную терапию цитарабином и другими лекарственными препаратами. Неврологические нарушения Имеются сообщения о случаях развития тяжелых неврологических побочных реакций на фоне внутривенного введения цитарабина (включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды). Данные осложнения наблюдались преимущественно у молодых пациентов при одновременном интратекальном введении метотрексата. Гемодиализ Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить препарат Алексан® непосредственно до и во время проведения диализа. Женщинам и мужчинам, а также их половым партнерам во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения следует применять надежные средства контрацепции. Обращение с препаратом Так как цитарабин обладает тератогенными и мутагенными свойствами, при работе с препаратом Алексан® необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора цитарабина на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании цитарабина на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Пациенты, получающие химиотерапию, могут иметь сниженную способность управлять транспортным средством и работать с механизмами, поэтому по возможности следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Доклинические исследования показали, что цитарабин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Поэтому во время беременности противопоказано применение препарата Алексан®. Не известно выделяется ли цитарабин с грудным молоком, поэтому во избежание токсического действия препарата на ребенка следует прекратить грудное вскармливание на период лечения.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным. Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозы, способа введения и длительности терапии. Наиболее часто встречаются побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, а также со стороны системы кроветворения, так как цитарабин обладает токсичностью в отношении костного мозга. Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто: сепсис, пневмония, инфекции; Частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования Нечасто: лентиго. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нарушение функций костного мозга, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения. Также возможны изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: анорексия, гиперурикемия. Нарушения со стороны нервной системы Частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. Нарушения со стороны органа зрения Часто: обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит. Нарушения со стороны сердца Нечасто: перикардит; Очень редко: нарушения ритма сердца. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; Нечасто: эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто: нарушения функции печени; Частота неизвестна: желтуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: боль в горле, одышка, пневмония. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: обратимые нежелательные эффекты со стороны кожи: эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; Нечасто: изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; Очень редко: нейтрофильный экзокринный гидраденит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: миалгия, артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящий путей Часто: нарушение функции почек, задержка мочи. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: тромбофлебит в месте введения, лихорадка. Инфекционные осложнения Применение цитарабина в монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (при введении в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет) может быть ассоциировано с развитием вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных или сапрофитных инфекций любой локализации. Такие инфекции могут быть как легкими, так и тяжелыми, а иногда и летальными. Цитарабиновый синдром Характеризуется следующими симптомами: лихорадка, боли в мышцах (миалгия), боли в костях, иногда боль в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, тошнота, недомогание, которые обычно появляются через 6–12 ч после введения препарата. Был показан положительный эффект при применении глюкокортикостероидов для лечения или профилактики цитарабинового синдрома. Дополнительные побочные эффекты при высокодозной терапии цитарабином Гематологическая токсичность Выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15–25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз. Нарушения со стороны нервной системы При лечении высокими дозами цитарабина токсические проявления со стороны головного мозга, особенно мозжечка, встречаются у 3–37% пациентов. Чаще встречаются такие побочные эффекты, как изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги и т.п. У пациентов старше 55 лет частота встречаемости нейротоксичности может быть еще выше. Другими предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при применении цитарабина являются нарушение функции печени и почек, поражение центральной нервной системы (ЦНС) при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности. Токсические проявления со стороны роговицы и конъюнктивы Были описаны случаи развития обратимого поражения роговицы и геморрагический конъюнктивит. Эти явления можно предотвратить или уменьшить их выраженность при применении глазных капель с глюкокортикостероидами. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта При лечении высокими дозами цитарабина проявление общих симптомов токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут быть более выраженными. Имеются сообщения о перфорации кишечника, некрозе участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита. Также после проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен) и панкреатит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Тяжелые, а иногда фатальные проявления токсичности со стороны легких, отек легких/острый респираторный дистресс-синдром могут возникать при применении цитарабина в высоких дозах. Такая легочная реакция, вероятно, вызвана повреждением капилляров альвеол. По данным литературных источников частота встречаемости составляет 10–26%, более точно указать частоту встречаемости данного осложнения затруднительно, так как пациенты в период возникновения побочного явления обычно находились в стадии рецидива, когда и другие факторы могли способствовать возникновению этой реакции. Прочее Сообщалось о возникновении кардиомиопатии (в т.ч. с летальным исходом, при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом) и рабдомиолиза после применения цитарабина в высоких дозах. Описан один случай развития анафилаксии в результате остановки сердца, потребовавший необходимых реанимационных мероприятий. Реакция произошла сразу же после внутривенного введения цитарабина. Развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ снижается, если цитарабин вводят инфузионно. Местное применение глюкокортикоидов рекомендуется в качестве профилактики геморрагического конъюнктивита. При применении цитарабина, особенно в сочетании с алкилирующими агентами, происходит подавление функции гонад, проявляющееся аменореей или азооспермией. Выраженность указанных побочных явлений, которые могут быть необратимыми, зависит от дозы, продолжительности терапии. Нежелательные явления при интратекальном применении цитарабина Ожидаемые системные реакции: угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

In vitro показана несовместимость цитарабина с фторурацилом, гентамицином, бензилпенициллином, оксациллином, гепарином (за исключением случаев приготовления раствора), инсулином, метилпреднизолоном и метотрексатом. Не следует смешивать с другими препаратами за исключением тех, которые используются для приготовления раствора цитарабина для инфузии. Совместное применение цитарабина с флуцитозином приводит к отсутствию терапевтического эффекта последнего, поэтому не следует назначать эти препараты одновременно. Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида. Альтернативой для таких пациентов может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется. Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину, в связи с чем может возникнуть необходимость в пересмотре антибактериальной терапии. Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений. Одновременное применение цитарабина внутривенно и метотрексата интратекально может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и состояний, напоминающих по симптоматике нарушения мозгового кровообращения. Убитые вирусные вакцины — вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител. Живые вирусные вакцины — вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

Симптомы: рвота, диарея, выраженное угнетение функции костного мозга, кровотечение, развитие инфекции, симптомы нейротоксичности (нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги, когнитивные расстройства). Лечение: специфического антидота нет. Если произошла передозировка, то необходимо проводить симптоматическую терапию (гемотрансфузия). В случае тяжелой передозировки, после интратекального введения, немедленно следует произвести замещение спинномозговой жидкости изотоническим солевым раствором. Цитарабин выводится при гемодиализе. Однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

· Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата. · Анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга); за исключением случаев, когда применение необходимо «по жизненным» показаниям. · Беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). При лечении цитарабином, как и применении других препаратов, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

L01BC01 цитарабин

Действующим веществом препарата Алексан® является цитарабин. Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена, ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим. Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы. Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.

После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Период полувыведения (Т 1/2 ) начальной фазы составляет 1,4–7,5 мин, конечной — примерно 10–200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в центральной нервной системе, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и период полувыведения составляет 2–11 ч. При непрерывной внутривенной инфузии цитарабина в обычных дозах (100–200 мг/м 2 поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04–0,6 мкмоль/л. При подкожном или внутримышечном введении максимальные концентрации цитарабина в плазме достигаются через 20–60 мин, при этом они существенно ниже, чем при внутривенном введении. Максимальная концентрация цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации. Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л/кг. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10–40% от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы — 2–20%. При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени, и в меньшей степени в других тканях и крови. Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% введенного цитарабина, из которых 71–96% представлено в виде неактивного метаболита и 4–10% — неизмененный цитарабин.