Аденурик табл. п.п.о. 120мг бл. N28 Menarini-Von Heyden GmbH

Таблетки покрытые пленочной оболочкой , 80 мг Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне. Таблетки покрытые пленочной оболочкой , 120 мг Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснение «120» на одной стороне.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 80 мг – Ядро:Действующее вещество: фебуксостат - 80,0 мг.Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 76,50 мг, гипролоза - 12,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 101) - 129,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 102) - 172,50 мг, кроскармеллоза натрия - 25,00 мг, магния стеарат - 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 2,50 мг.Пленочная оболочка: опадрай®II желтый 85 F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 20,84 мг.Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 120 мг – Ядро:Действующее вещество: фебуксостат - 120,0 мг.Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 114,75 мг, гипролоза - 18,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PHI 01) - 193,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 102) - 258,75 мг, кроскармеллоза натрия - 37,50 мг, магния стеарат - 3,75 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 3,75 мг.Пленочная оболочка: опадрай®II желтый 85 F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 19,23 мг.

блистер

36

При температуре не выше 25 °C

ЛП-003746

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

Принимают внутрь.Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний.Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением.В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами – При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко - панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов.Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко - панкреатит, язвенный стоматит.Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто - холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, поражение печени.Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц.Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.Общие реакции: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется – При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmax фебуксостата.Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Симптомы:усиление побочных эффектов.

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

M04AA03 фебуксостат

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Cmax фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.Cmax достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось – У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.Кажущийся Vd в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.Кажущийся T1/2 составляет 5-8 ч.

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 н – М). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты. В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оро- тидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и профиль безопасности Подагра Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой ( APEX , FACT и CONFIRMS ). В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов. В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови &#8804;1.5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1.5 мг/дл и &#8804;2.0 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%. В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола - 21%. Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата. В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин). При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг - 42%. Расширенные долгосрочные открытые исследования В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови &#8804;1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и &#8804;2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения. Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6,0 дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг/ мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце применения). По данным трехлетнего наблюдения, было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат, соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите. В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата. Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и &#8804;2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%). Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%). Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%. Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо. Исследование FACT : В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг). Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл. В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось. Синдром распада опухоли Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE . Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек. В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой. Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» ( AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней. Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола. Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было. Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям. Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно. В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется. Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Cmax фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.Cmax достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось – У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.Кажущийся Vd в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.Кажущийся T1/2 составляет 5-8 ч.