Аризонская ящерица против диабета

В уральских сказах Павла Бажова фигурирует хранительница уральских богатств, таинственная Хозяйка Медной горы – то ли дух места, то ли оборотень, который часто является людям в обличье ящерки с короной на голове. Она хранит подземные богатства и строго судит тех, кто пришёл за ними с нечистыми помыслами. В реальной природе Северной Америки тоже есть своя «ящерка-хранительница» - гилозуб. Только хранила она не малахит, а химическую тайну – яд слюны, который теперь помогает человечеству справиться с диабетом.

🦎 Секрет гилозуба

Гилозуб – хищная ящерка длиной до 60 см, хищник, питающийся мелкими грызунами, яйцами и птенцами. В суровой пустыне добыча попадается редко, поэтому природа наделила его двумя ключевыми адаптациями для выживания:

1. Способность много есть: за одну охоту ящерица может съесть порцию до трети от массы своего тела.

2. Эффективное хранение энергии: вся добытая энергия откладывается про запас в виде жира в хвосте и теле, который расходуется в периоды голодания. Как верблюд.

Гилозубы, содержащиеся в неволе, могут питаться один раз в неделю (например, двумя мышами), что подтверждает их способность к длительному голоданию. В дикой природе интервалы могут быть еще больше.

Секрет ящерицы кроется в её слюне (и в малой дозе в крови), а точнее, в пептиде – это эксендин-4, который выполняет двойную функцию.

• Во время еды (для самой ящерицы):

Контроль сахара: эксендин замедляет всасывание глюкозы, не давая уровню сахара в крови резко подскочить после богатой трапезы. Эффективный запас: в крови эксендин помогает мышцам и жировой ткани лучше усваивать питательные вещества, превращая их в стратегический запас на «голодный период».

• Во время укуса (для жертвы):

Обездвиживание добычи: для мелких животных яд-эксендин становится токсичным ударом – в ответ на его попадание токсина ящерицы в кровь их поджелудочная железа выбрасывает огромное количество инсулина, что вызывает резкое падение уровня сахара (гипогликемию), слабость и паралич.

Таким образом, эксендин-4 – это многофункциональный инструмент, который позволяет ящерице и питаться редко, и эффективно усваивать пищу, и успешно охотиться.

⚡️ Как яд спас 2 миллиона жизней

В начале 1990-х годов эндокринолог Джон Энг, работавший в госпитале для ветеранов в Бронксе (США), заинтересовался необычным свойством ящерицы гилозуба питаться несколько раз в год при том, что уровень сахара в крови у неё остается удивительно стабильным. Предположив, что секрет кроется в её яде, он начал исследование.

В 1992 году Энг выделил из слюны гилозуба новый пептид, который назвал эксендин-4. Анализ показал, что он на 53% идентичен по структуре человеческому гормону ГЛП-1 (глюкагоноподобный пептид-1). ГЛП-1 – это естественный регулятор уровня сахара крови, который вырабатывается в кишечнике после еды и стимулирует выработку инсулина. Но проблема в том, что человеческий ГЛП-1 разрушается в организме за считанные минуты.

Эксендин-4, напротив, действовал намного дольше – часами. Это открытие стало ключевым: в яде ящерицы была найдена стабильная версия гормона, необходимого для борьбы с диабетом. В 1996 году Энг представил своё открытие мировому сообществу, и в сотрудничестве с фармацевтической компанией была получена синтетическая копия эксендина-4 – эксенатид.

К 2005 году эксенатид прошел необходимые стадии изучения его клинических свойств и был зарегистрирован как первый в мире агонист (стимулятор) рецепторов ГЛП-1.

Умный яд

Это был настоящий прорыв, поскольку эксенатид предлагал принципиально новый подход к лечению диабета 2-го типа. В отличие от других сахароснижающих препаратов того времени, которые работали независимо от уровня глюкозы и могли вызывать опасную гипогликемию, эксенатид работал «умно» – его действие включалось только тогда, когда уровень сахара в крови был высоким, поскольку механизм действия был многогранным:

• Стимулирует инсулин, когда это нужно – помогает поджелудочной железе вырабатывать больше инсулина при высоком уровне сахара.
• Подавляет глюкагон – снижает выработку глюкагона, гормона, который заставляет печень выбрасывать глюкозу в кровь.
• Замедляет пищеварение – тормозит опорожнение желудка, что замедляет поступление глюкозы в кровь после еды (совсем как у аризонской ящерки)
• Снижает аппетит – действует на центры голода в мозге, помогая пациентам терять вес.

Такое действие обеспечивало мощный контроль уровня сахара с низким риском гипогликемии и дополнительным бонусом в виде снижения массы тела. К 2019 году эксенатид использовали более 2 миллионов пациентов по всему миру, а главное, он положил начало целому классу препаратов, которые сегодня занимают ключевое место в лечении диабета и ожирения.

📈 3. Родоначальник уходит со сцены – место молодым

Исходный препарат эксенатид требовал двух инъекций в день, и это было неудобно. В 2012 году была одобрена пролонгированная форма эксенатида для инъекций один раз в неделю, что значительно упростило лечение.

А позже на основе структуры эксенатида появились более совершенные молекулы с еще более удобным режимом дозирования – лираглутид, семаглутид и дулаглутид, которые необходимо вводить всего 1 раз в неделю. Более того, эти препараты в настоящее время рассматриваются и для лечения ожирения.

Эти препараты продолжают триумфальное шествие класса стимуляторов ГЛП-1-рецепторов в медицине. Так яд гилозуба открыл дверь в новую эру лечения диабета.

История создания эксенатида – классический пример того, как открытие, начавшееся в научной лаборатории с изучения яда, переросло в создание целого класса лекарств, изменивших лечение сахарного диабета, а затем и совершивших революцию в лечении ожирения.